Чем определяется количество сурфактанта. Альвеолы. Сурфактант. Поверхностное натяжение слоя жидкости в альвеолах. Закон Лапласа. Способ применения и дозы
Сурфактант - это особое вещество, выстилающее изнутри альвеолы легких. Основной его функцией считается поддержание поверхностного натяжения и способность легких к раздуванию и впадению при дыхании. Особенно важна его роль при первом вдохе новорожденного. Это вещество обладает бактерицидными свойствами, поэтому на его основе изготавливают различные лекарственные препараты.
Что такое сурфактант
Сурфактант - это расположенное в легочных альвеолах. Оно помогает легким получать и усваивать кислород. Вещество состоит из белков, полисахаридов и фосфолипидов. Производится оно в легочной ткани.
Функции сурфактанта заключаются в том, что он обеспечивает нормальное дыхание. Кроме того, способствует более лучшему усвоению кислорода, участвуя в иммунных реакциях. Стоит отметить, что легочный сурфактант плохо вырабатывается у недоношенных детей, что приводит к развитию дыхательной недостаточности. У взрослого человека недостаток этого вещества может возникать при ожогах органов дыхания, травмах легких, недостаточном поступлении жиров в организм.
Основные свойства
Сурфактант - это сложное по своей структуре и составу вещество. Все его компоненты вырабатываются тканями легких у доношенного ребенка, незадолго до его рождения. Именно недостаточно хорошо развитая система сурфактантов зачастую становится причиной нарушения дыхания или слипания легких новорожденных, что в результате может привести к смерти ребенка.
Незрелость может наблюдаться и у доношенного ребенка при наличии провоцирующих факторов, например курение при беременности. Стоит отметить, что это вещество дополнительно обладает защитными качествами, предотвращая образование воспалительных процессов. Это вещество характеризуется тем, что оно:
- снижает поверхностное натяжение в альвеолах;
- обеспечивает стабильность дыхания;
- нормализует газообмен;
- выполняет противоотечную функцию.
Кроме того, сурфактант - это вещество, участвующее в антибактериальной защите альвеол, устраняет воспалительный процесс при остром поражении легких. В последнее время широко применяется терапия с введением этого средства в отделениях Многочисленные испытания подтвердили результативность использования таких препаратов в лечении критических состояний и других болезней органов дыхания.
Препараты
Препараты-сурфактанты временно заменяют природное вещество при нарушениях его образования. Они применяются при проведении лечения дистресс-синдрома у новорожденных детей. Среди основных препаратов можно выделить такие:
- «Экзосурф»;
- «Куросурф»;
- «АЦЦ»;
- «Бромгексин».
Препарат «Куросурф» содержит в своем составе сурфактант, выделенный из легких свиней. Он помогает восстановить нормальное дыхание, однако его применение разрешено только в клинических условиях.
Препарат «Экзосурф» облегчает процесс растяжения легких. Введение сурфактанта осуществляется в качестве раствора через специальную трубку. При надобности проводится повторное его введение.
При протекании воспалительных процессов органов дыхания применяются препараты «АЦЦ» и «Бромгексин» в соответствии с инструкцией.
При каких заболеваниях назначаются
Основное предназначение препаратов сурфактанта определяется их результативностью при наличии тяжелых респираторных болезней. К ним относятся такие заболевания и синдромы:
- дистресс-синдром;
- острое повреждение легких;
- туберкулез;
- пневмония.
Дистресс-синдром образуется в результате незрелости легких. Нарушение в системе легочного кровообращения провоцирует повреждение всех составных компонентов, отечность и инфицирование.
Острое поражение легких возникает при протекании патологического процесса у больных, которые находятся в Оно возникает в результате острого или системного повреждения легких с последующим развитием воспалительного процесса. Недостаток сурфактанта приводит к отеку легких, а также возникновению дыхательной недостаточности.
Пневмония сопровождается повреждением тканей, отеком легких, что приводит к спаданию альвеол. Препараты сурфактанта помогают нормализовать газообмен, способствуя расправлению альвеол.
Туберкулез легких провоцирует очень серьезные нарушения в системе легких, а также обширные изменения на определенных участках. Применение препаратов сурфактанта при проведении комплексного лечении туберкулеза позволяет значительно снизить частоту изменений в легочной ткани, что способствует снижению воспалительного процесса.
Противопоказания и предостережения
Такие препараты достаточно хорошо переносятся. Однако введение сурфактанта должно осуществляться докторами, имеющими соответствующую подготовку. В некоторых случаях возможна закупорка трахеальной трубки слизью. Быстрое введение лекарства может спровоцировать бронхиальную обструкцию или рефлюкс. В некоторых случаях возможно возникновение кровотечения, что в основном наблюдается при незрелости легких у новорожденных.
Противопоказаний практически никаких нет, однако стоит помнить, что может возникать чувствительность к отдельным компонентам препарата.
Препарат «Сурфактант-БЛ»
Лекарственное средство «Сурфактант-БЛ» предназначается для проведения лечения опасных состояний новорожденных. Препарат вводится путем ингаляционного использования. Фосфолипиды лекарственного средства вовлекают альвеолы в дыхательный процесс, что повышает насыщение крови кислородом и способствует отхождению мокроты.
Препарат способствует повышению иммунитета, а также снижению риска возникновения пневмонии, которая может быть очень опасной, особенно в первые дни жизни ребенка. Ингаляционное введение средства помогает уменьшить выраженность дистресс-синдрома, нормализуя газообмен в легких. Буквально через 2 часа заметно возрастает уровень кислорода в крови.
При ингаляционном применении лекарства активное вещество не оказывает совершенно никакого ощутимого воздействия на функционирования внутренних органов.
Если полностью удалить из легких воздух и заменить его физиологическим раствором, то окажется, что способность к растяжению у легких значительно повышается. Это объясняется тем, что растяжению легких в норме препятствуют силы поверхностного натяжения, возникающие в легком на границе жидкость - газ.
Пленка жидкости, выстилающая внутреннюю поверхность альвеол, содержит высокомолекулярное вещество, понижающее поверхностное натяжение . Это вещество называется сурфактант и синтезируется альвеолоцитами II типа. Сурфактант имеет сложную белково-липидную структуру и представляет собой межфазную пленку на границе воздух - жидкий слой. Физиологическая роль легочного сурфактанта обусловлена тем, что эта пленка значительно снижает поверхностное натяжение, вызванное жидкостью. Поэтому сурфактант обеспечивает во-первых, повышение растяжимости легких и уменьшении работы, совершаемой во время вдоха и, во-вторых, обеспечивает стабильности альвеол препятствуя их слипанию. Регулирующее действие сурфактанта в обеспечении стабильности размеров альвеол состоит в том, что чем меньше становятся размеры альвеол, тем больше снижается поверхностное натяжение под влиянием сурфактанта. Без этого эффекта при уменьшении объема легких самые мелкие альвеолы должны были бы спадаться (ателектаз).
Синтез и замена поверхностно-активного вещества - сурфактанта происходит довольно быстро, поэтому нарушение кровотока в легких, воспаление и отеки, курение, острая кислородная недостаточность (гипоксия) или избыток кислорода (гипероксия), а также различные токсические вещества, в том числе некоторые фармакологические препараты (жирорастворимые анестетики), могут снизить его запасы и увеличить поверхностное натяжение жидкости в альвеолах. Потеря сурфактанта приводит к «жестким» (малоподвижным, плохо растяжимым) легким с наличием зон ателектазов.
Кроме действия сурфактанта стабильность альвеол в значительной степени обусловлена и структурными особенностями паренхимы легких. Каждая альвеола (кроме прилежащих к висцеральной плевре) окружена другими альвеолами. В такой эластической системе при уменьшении объема какой-то группы альвеол, окружающая их паренхима будет подвергаться растяжению, и препятствовать спадению соседних альвеол. Эту поддержку окружающей паренхимы называют «взаимосвязью». Взаимосвязь наряду с сурфактантом играет большую роль в предотвращении ателектазов и открытии ранее закрытых, по каким то причинам, участков легких. Кроме того, такая «взаимосвязь» поддерживает низкое сопротивление внутрилегочных сосудов и стабильность их просвета, просто растягивая их снаружи.
Препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных
Действующее вещество
Сурфактант
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления эмульсии для эндотрахеального, эндобронхиального и ингаляционного введения в виде спрессованной в таблетку массы или порошка белого или белого с желтоватым оттенком цвета, приготовленная эмульсия белого с кремоватым и белого с желтоватым оттенком цвета, однородная, в которой не должны наблюдаться хлопья или твердые частицы.
75 мг - Флаконы стеклянные вместимостью 10 мл (2) - пачки картонные (5) - коробки картонные.
Фармакологическое действие
Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.
Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.
В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.
Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО 2) и насыщение гемоглобина (Нb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.
В клинике установлено, что у больных легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.
Фармакокинетика
Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.
Показания
— респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;
— в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;
— в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.
Противопоказания
При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:
— внутрижелудочковые кровоизлияния III—IV степени;
— синдром утечки воздуха ( , пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
— пороки развития несовместимые с жизнью;
— ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения;
При ОРДС и СОПЛ у взрослых:
— нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью;
— нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией;
— синдром утечки воздуха.
При туберкулезе легких:
— склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям;
— детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;
— синдром утечки воздуха.
Дозировка
Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.
Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO 2 >0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).
В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.
Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.
Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.
Приготовление эмульсии:
Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.
Введение препарата.
Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или , а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.
Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.
Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребёнка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.
Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.
Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.
Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребёнок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).
2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.
Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО 2 < 0.4.
В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.
Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.
Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 ч.
Приготовление эмульсии. Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).
Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.
Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра "открытия" легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра "открытия" легких.
После введения препарата в течение 2-3 ч необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты. Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких.
Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:
— первые 2 недели - по 5 раз в неделю;
— последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня). Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.
Приготовление эмульсии: перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12.5 мг в 1 мл). Далее 2.0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5.0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 ч при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.
Ингаляционное введение: 5.0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1.5-2 ч до или 1.5-2 ч после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например "Boreal" фирмы «Flaem Nuova», Италия или "Pari Boy SX" фирмы Pari GmbH, Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата. Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета 2 -адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию. Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.
Побочные действия
1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:
При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции "приготовление эмульсии" (использование 0.9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребёнка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (SаО 2). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86-93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.
2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:
До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось. В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SаО 2) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (FiO 2). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких ухудшения газообмена не наблюдалось.
3. При туберкулезе легких:
При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект "легкого отхождения мокроты", при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.
Передозировка
Сурфактант-БЛ при внутривенном, внутрибрюшинном и подкожном способах введения мышам в дозе 600 мг/кг и при ингаляционном введении крысам в дозе 400 мг/кг не вызывает изменений в поведении и состоянии животных. Ни в одном случае не было гибели животных. При клиническом использовании случаев передозировки не наблюдалось.
Лекарственное взаимодействие
Сурфактант-БЛ нельзя использовать совместно с отхаркивающими средствами, так как последние будут удалять введенный препарат вместе с мокротой.
Особые указания
Использование сурфактанта-БЛ для лечения критических состояний новорожденных и взрослых возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения, а для лечения туберкулеза легких - в условиях стационара и специализированного противотуберкулезного диспансера.
1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.
Перед введением сурфактанта-БЛ необходима обязательная стабилизация центральной гемодинамики и коррекция метаболического ацидоза, гипогликемии и гипотермии, которые отрицательно влияют на эффективность действия препарата. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.
2. Лечение СОПЛ и ОРДС.
Препарат должен использоваться как часть комплексного лечения СОПЛ и ОРДС, включающего рациональную респираторную поддержку, антибиотикотерапию, поддержание адекватной гемодинамики и водно-электролитного баланса.
Вопрос о применении сурфактанта-БЛ при СОПЛ, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью (ПОН), должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов ПОН.
3. Лечение туберкулеза легких.
В редких случаях после 2-3 ингаляций может возникнуть кровохарканье. В этом случае необходимо прервать курс лечения сурфактантом-БЛ и через 3-5 дней продолжить его.
Несовместимость с каким-либо противотуберкулезным препаратом сурфактанта-БЛ не отмечена. Нет данных о взаимодействиях с противотуберкулезными препаратами, вводимыми в аэрозолях, поэтому следует воздержаться от такого сочетания.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Проведение терапии сурфактантом-БЛ не влияет на способность управления транспортными средствами.
Беременность и лактация
Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.
Применение в детском возрасте
Препарат применяется для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г. Противопоказан при:
Внутрижелудочковых кровоизлияниях III—IV степени;
— синдроме утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);
— пороках развития несовместимые с жизнью;
— ДВС-синдроме с явлениями легочного кровотечения;
Противопоказан детям до 18 лет для лечения ОРДС, СОПЛ и туберкулеза легких, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача. Применяется в условиях стационара.
Условия и сроки хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше минус 5°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 1 год.
По интернет-материалам: "Легочной сурфактант и его применение при заболеваниях лёгких"
О. А. Розенберг
Отдел медицинской биотехнологии Центрального научно-исследовательского
рентгенорадиологического института Минздрава РФ, Санкт-Петербург.
Легочной сурфактант представляет собой липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярного эпителия и располагающийся на границе раздела фаз воздух-гликокалекс. Легочной сурфактант был описан более 60 лет назад. В 1959 году М. Avery и У. Mead впервые обнаружили, что жидкость бронхоальвеолярного лаважа (смыва – Е.В.) новорождённых с болезнью гиалиновых мембран обладает меньшей способностью снижать поверхностное натяжение, чем жидкость бронхоальвеолярного лаважа здоровых детей. Это заболевание впоследствии получило название респираторный дистресс-синдром (РДС) новорождённых.
Легочной сурфактант синтезируется альвеолоцитами второго типа, хранится в ламеллярных тельцах и секретируется в альвеолярное пространство. Одним из важнейших свойств сурфактанта является его способность снижать поверхностное натяжение на границе воздух-вода с 72 мН/м до 20-25 мН/м. Такое снижение силы поверхностного натяжения существенно уменьшает усилие мышц грудной клетки, необходимое для осуществления вдоха.
Снижение поверхностного натяжения обеспечивается, прежде всего, фосфолипидами сурфактанта. Сурфактант содержит семь классов фосфолипидов, основной из которых - фосфатидилхолины. Важнейший из них - дипальмитоилфосфатидилхолин содержит две насыщенные пальмитиновые кислоты и характеризуется температурой фазового перехода (твёрдый - жидкий кристалл), равной 41,5°С, благодаря чему в лёгких млекопитающих дипальмитоилфосфатидилхолин находится в твёрдом кристаллическом состоянии.
По мнению А.Bangham при выдохе, т.е. уменьшении площади поверхности альвеолярного эпителия, дипальмитоилфосфатидилхолин остается в монослое в "одиночестве", образуя структуру "геодезического дома" или каркаса, тем самым, предотвращая слипание альвеол в конце выдоха.
За последние 15 лет выяснены и изучены новые поливалентные свойства легочного сурфактанта: в том числе защитные и барьерные свойства, и свойства врождённого и адаптивного локального иммунитета. (Добавлю от себя, что настанет время и будет практически доказана роль сурфактанта как основного энергетического субстрата, за счёт которого живёт и работает человек. - Е.В.)
Дефицит и/или качественные изменения состава ЛС описаны при РДС новорождённых, синдроме острого повреждения лёгких (СОПЛ) и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), пневмонии, кистофиброзе поджелудочной железы, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, ателектазах, лучевом повреждении лёгких, бронхиальной астме, хронических обструктивных болезнях лёгких (ХОБЛ, саркоидозе, туберкулёзе) и других заболеваниях.
Сурфактант способствует тому, что поверхность альвеол всегда остается сухой. Силы поверхностного натяжения вызывают не только спадение альвеол, но и "засасывание" в них жидкости из капилляров. Сурфактант уменьшает эти силы и тем самым препятствует образованию такого транссудата.
Видно, что у смывов из лёгких сила поверхностного натяжения зависит от площади поверхности и может при этом становиться очень небольшой.
К чему приводит недостаток сурфактанта?
На основании того, что мы уже знаем об этом веществе, можно предположить, что без него лёгкие были бы более "жёсткими" (т. е. менее растяжимыми), в них образовывались бы участки ателектаза, а в альвеолы пропотевала бы жидкость. Действительно, всё это наблюдается при так называемом "респираторном дистресс-синдроме новорождённых", обусловленном, как полагают, именно отсутствием сурфактанта.
Описан ещё один механизм, способствующий, по-видимому, стабильности альвеол. Все они (за исключением непосредственно прилегающих к плевре) окружены другими альвеолами и, тем самым, поддерживают друг друга. Кроме того, было показано, что в подобных структурах с множеством связей стремление одной группы элементов уменьшить или увеличить свой относительный объём встречает противодействие.
Так, если какие-либо альвеолы стремятся спасться, то окружающая их паренхима растягивается, и на эти альвеолы будут действовать значительные "расправляющие" силы. Действительно, измерения показали, что силы, действующие на участок ателектаза, могут быть удивительно большими за счёт растяжения ткани лёгкого вокруг этого участка.
Подобное явление, заключающееся в том, что соседние участки лёгких как бы поддерживают структуру друг друга, было названо "взаимозависимостью". Оно играет определённую роль в создании низкого давления при расширении лёгких вокруг крупных кровеносных сосудов и воздухоносных путей. Это можно объяснить тем, что кровеносные сосуды достаточно жёсткие, поэтому не могут расширяться в такой же степени, как и окружающая их паренхима.
"Взаимозависимость" структур лёгких может также играть важную роль в предупреждении ателектаза или в расправлении спавшихся по каким-либо причинам участков. Некоторые физиологи полагают даже, что она может иметь большее значение, чем сурфактант, для поддержания стабильности мелких воздушных структур.
Тонкий слой жидкости покрывает поверхность альвеол лёгких. Переходная граница между воздушной средой и жидкостью имеет поверхностное натяжение, которое формируется межмолекулярными силами и которое будет уменьшать площадь покрываемой молекулами поверхности.
Однако миллионы альвеол лёгких, покрытых мономолекулярным слоем жидкости, не спадаются, поскольку эта жидкость содержит субстанции, которые в целом называются сурфактантом (поверхностно активный агент). Поверхностно активные агенты обладают свойством снижать поверхностное натяжение слоя жидкости в альвеолах лёгких на границе фаз воздух-жидкость, благодаря которому лёгкие становятся легко растяжимыми.
Рис. 2. Приложение закона Лапласа к изменению поверхностного натяжения слоя жидкости, покрывающего поверхность альвеол. Изменение радиуса альвеол изменяет в прямой зависимости величину поверхностного натяжения в альвеолах (Т). Давление (Р) внутри альвеол также варьирует при изменении их радиуса: уменьшается при вдохе и увеличивается при выдохе.
Альвеолярный эпителий состоит из плотно контактирующих между собой альвеолоцитов (пневмоцитов) I и II типа и покрыт мономолекулярным слоем сурфактанта, состоящего из фосфолипидов, белков и полисахаридов (глицерофосфолипиды 80 %, глицерол 10 %, белки 10 %).
Синтез сурфактанта осуществляется альвеолоцитами II типа из компонентов плазмы крови. Основным компонентом сурфактанта является дипальмитоилфосфатидилхолин (более 50 % фосфолипидов сурфактанта), который адсорбируется на границе фаз жидкость-воздух с помощью белков сурфактанта SP-B и SP-C.
Эти белки и глицерофосфолипиды уменьшают поверхностное натяжение слоя жидкости в миллионах альвеол и обеспечивают легочной ткани свойство высокой растяжимости. Поверхностное натяжение слоя жидкости, покрывающей альвеолы, изменяется в прямой зависимости от их радиуса (рис. 2).
В лёгких сурфактант изменяет степень поверхностного натяжения поверхностного слоя жидкости в альвеолах при изменении их площади. Это обусловлено тем, что во время дыхательных движений количество сурфактанта в альвеолах остается постоянным.
Поэтому при растяжении альвеол во время вдоха слой сурфактанта становится тоньше, что вызывает снижение его действия на поверхностное натяжение в альвеолах.
При уменьшении же объёма альвеол во время выдоха молекулы сурфактанта начинают более плотно прилегать друг к другу и, увеличивая поверхностное давление, снижают поверхностное натяжение на границе фаз воздух-жидкость. Это препятствует спадению (коллапсу) альвеол во время экспирации, независимо от её глубины.
Сурфактант лёгких влияет на поверхностное натяжение слоя жидкости в альвеолах в зависимости не только от её площади, но и от направления, в котором происходит изменение площади поверхностного слоя жидкости в альвеолах. Этот эффект сурфактанта называется гистерезисом (рис. 10).
Физиологический смысл эффекта заключается в следующем. При вдохе по мере увеличения объёма лёгких под влиянием сурфактанта увеличивается натяжение поверхностного слоя жидкости в альвеолах, что препятствует растяжению легочной ткани и ограничивает глубину инспирации.
Напротив, при выдохе поверхностное натяжение жидкости в альвеолах под влиянием сурфактанта уменьшается, но не исчезает полностью. Поэтому даже при самом глубоком выдохе в лёгких не происходит спадения, т.е. коллапса альвеол.
В составе сурфактанта имеются белки типа SP-A и SP-D, благодаря которым сурфактант участвуют в местных иммунных реакциях, опосредуя фагоцитоз, поскольку на мембранах альвеолоцитов II типа и макрофагов имеются рецепторы SP-A.
Бактериостатическая активность сурфактанта проявляется в том, что это вещество опсонизирует бактерии, которые затем легче фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Кроме того, сурфактант активирует макрофаги и влияет на скорость их миграции в альвеолы из межальвеолярных перегородок.
Сурфактант выполняет защитную роль в лёгких, предотвращая непосредственный контакт альвеолярного эпителия с частицами пыли, агентами инфекционного начала, которые достигают альвеол с вдыхаемым воздухом. Сурфактант способен обволакивать инородные частицы, которые затем транспортируются из респираторной зоны лёгкого в крупные дыхательные пути и удаляются из них со слизью.
Наконец, сурфактант снижает поверхностное натяжение в альвеолах до близких к нулевым величинам и тем самым создает возможность расправления лёгких при первом вдохе новорождённого.
Сурфактант легких, состоящий преимущественно из фосфолипидов и белка, выполняет широкий спектр защитных функций, главной из которых является антиателектатическая. Выраженный недостаток сурфактанта приводит к спадению альвеол и развитию синдрома острой дыхательной недостаточности - РДСН (респираторный дистресс-синдром новорожденных). Сурфактант снижает поверхностное натяжение в альвеолах, обеспечивает их стабильность в процессе дыхания, предупреждает их спадение в конце фазы выдоха, обеспечивает адекватный газообмен, выполняет противоотечную функцию. Кроме того, сурфактант участвует в антибактериальной защите альвеол, повышает активность альвеолярных макрофагов, улучшает функцию мукоцилиарной системы, ингибирует ряд медиаторов воспаления при синдроме острого повреждения легких (СОПЛ) и остром дистресс-синдроме (ОРДС) взрослых.
При недостаточной продукции собственного (эндогенного) сурфактанта используются препараты экзогенного сурфактанта, полученные из легких человека, животных (быка, теленка, свиньи) или синтетичечским путем.
Химический состав легочного сурфактанта млекопитающих имеет много общего. Сурфактант, выделенный из легких человека, содержит: фосфолипидов - 80-85%, белка -10% и нейтральных липидов - 5-10% (табл. 1). До 80% фосфолипидов альвеолярного сурфактанта участвует в процессе рециклирования и метаболизма в альвеолоцитах II типа. Сурфактант включает 4 класса белков (Sр-A, Sp-В, Sp-С, Sp-D), каждый из которых кодируется собственным геном. Основную массу белков составляет Sp-А. Препараты эндогенного сурфактанта различного происхождения несколько отличаются по содержанию от фосфолипидов и белков.
Сурфактант синтезируется и секретируется альвеолоцитами II типа (а-II). На альвеолярной поверхности сурфактант состоит из тонкой фосфолипидной пленки и гипофазы, в которой находятся мембранные образования. Это очень динамичная система - более 10% всего пула сурфактанта секретируется ежечасно.
Таблица 1. Фосфолипидный состав альвеолярного сурфактанта легких взрослого человека
Исследования, в том числе мультицентровые, показали, что раннее использование препаратов сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме новорожденных позволяет значительно снизить смертность (на 40-60%), а также частоту полисистемных осложнений (пневмоторакс, интерстициальная эмфизема , кровотечения, бронхолегочная дисплазия и др.), связанных с неонатальным периодом у недоношенных детей.
В последние годы препараты легочного сурфактанта начали применять в лечении ОПЛ/ОРДС и другой патологии легких.
Известные в настоящее время препараты легочного сурфактанта различаются по источнику получения и содержанию в них фосфолипидов (табл. 2).
В России сурфактант-терапия стала применяться лишь в последнее время, прежде всего в отделениях реанимации новорожденных, благодаря разработке отечественного природного препарата сурфактанта. Многоцентровые клинические испытания данного препарата подтвердили эффективность использования препаратов легочного сурфактанта в лечении критических состояний и других заболеваний органов дыхания.
Таблица 2. Препараты легочного сурфактанта
|
Название сурфактанта |
Источник получения |
Состав сурфактанта
|
Способ применения и доза |
|
Сурфактант-ВL. |
Легкое быка (измельченное) |
ДПФХ - 66, |
В первые сутки при респираторном дистресс-синдроме новорожденных детей - микроструйное капельное или аэрозольное введение (75 мг/кг в 2,5 мл физ. раствора) |
|
Сурванта |
Легкое быка (измельченное) |
ДПФХ - 44-62 |
4 мл (100 мг)/кг, 1 -4 дозы, интратрахеально с интервалом в 6ч |
|
Альвеофакт* |
Легкое быка |
Разовая доза составляет 45 мг/кг в 1,2 мл на 1 кг и должна вводиться в течение первых 5 ч жизни интратрахеально. Допускается введение 1 -4 доз |
|
|
Легкое быка |
ДПФХ, ФХ, нейтральные липиды,белок |
Интратрахеально, ингаляционно (100-200 мг/кг), 5 мл 1-2 раза с интервалом в 4 ч |
|
|
Инфасурф |
Легкое телят (измельченное) |
35 мг/мл ФЛ, включая 26 мг ФХ, нейтральные липиды, 0,65 мг белка, включая 260 мкг/мл Эр-В и 390 мкг/мл - Бр-С |
Интратрахеально, доза 3 мл/кг (105 мг/кг), повторное |
|
Куросурф* |
Измельченное легкое свиньи |
ДПФХ - 42-48 |
Интратрахеально, начальная разовая доза 100-200 мг/кг (1,25-2,5 мл/кг). Повторно 1 - 2 раза в дозе 100 мг/кг с интервалом в 12 часов |
|
Экзосурф |
Синтетический |
ДПФХ - 85% |
Интратрахеально, 5 мл |
|
ALEC (artifical Lung expanding compound)* |
Синтетический |
ДПФХ - 70% |
Интратрахеально, 4-5 мл (100 мг/кг) |
|
Сурфаксин * |
Синтетический |
ДПФХ, пальмитоил - олеоил- фосфатидиглицерол (ПОФГл), пальмитиновая кислота, лизин = лейцин –KL4). |
Применяется в растворе для промывания легких (лечебный БАЛ) через эндотрахеальную трубку |