При повторном введении лекарственных средств действие их может как возрастать, так и уменьшаться. Увеличение эффекта связано с их накоплением в организме или органах. Такое явление называется кумуляцией. Материальная кумуляция бывает, когда лекарственное вещество медленно выводится из организма и накапливается в нем в токсических количествах, по­этому очередное введение лекарственного средства должно прово­диться после его значительного выведения или разрушения.

Функциональная кумуляция, когда накапливает­ся эффект, а не вещество, т. е. поступает очередная доза лекарства, когда функция органа или системы еще не восстановилась от пер-вого введения. Так может быть, когда какой-нибудь антихолинэс­теразный препарат выведен из организма или разрушен, а количе­ство холинэстеразы еще не восстановилось до физиологического уровня. Тогда при повторном введении лекарства функция орга­нов увеличивается за пределы возможных физиологических коле­баний, т. е. наступает токсическое действие.

Снижение эффекта при повторном применении лекарств назы­вается привыканием, т. е. наступает толерантность к анальгетикам, слабительным и другим средствам. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и выведения, снижением чувствительности к веще­ству рецепторных образований или уменьшением накопления в ткани.

Одним из видов привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после разового введения, Например, эфедрин при частом повторном введении (через 10-20 мин) вызывает меньшее повышение кровяного дав­ления, нежели при первой инъекции.

К некоторым веществам (чаще нейротропным средствам) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется у людей непреодолимым стремлением к повторному

приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улуч­шения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, возникающих при прекращении действия ранее вве­денного вещества.

Идиосинкразия - повышенная чувствительность к лекарствен­ным средствам. Это бывает после внутривенного введения мелким домашним животным препаратов йода, брома, некоторых антиби­отиков, а кошкам - фенолсодержащих веществ.

2.10. Действие лекарственных средств при комбинированном введении

В практических условиях нередко приходится вводить живот­ным не одно лекарственное вещество, а одновременно несколько, поскольку один препарат часто не обеспечивает должного эффек­та. Бывают случаи, когда он действует кратковременно или влияет не только положительно, но и побочно и т. д. Например, для по­лучения наркоза комбинируют мышечные релаксанты с ингаля­ционными или неингаляционными наркотическими веществами, местноанестезирующие с небольшими дозами миорелаксадаов и целый ряд других сочетаний. Издавна используют комбинирован­ное введение лекарственных веществ, обеспечивающих осмоти­ческое давление плазмы крови, а потому замещающих ее (раствор Рингераг-Локка), или средство, улучшающее пищеварение (искус­ственная карловарская соль); при стенокардии сердца часто при­меняют смеси сердечных, седативных и спазмолитических средств (капли Вотчала).

Комбинацию двух и более однотипно действующих веществ называют синергизмом. Если они действуют в одном направлении, в результате чего наблюдается более выраженный эффект, чем при назначении каждого из них в отдельности, и на одну и ту же сис­тему, говорят о п р я м ом с и не р г и з м е (действие расти­тельных вяжущих и соединений висмута в кишечнике или снот­ворных и неингаляционных наркотических веществ). Непря­мой (к о с в е н ный) синергизм - когда вещества дей­ствуют в одном направлении, но на разные системы (расширение зрачка растворами атропина и адреналина).

Если при введении двух лекарственных веществ фармакологи­ческий эффект выше ожидаемого, то такое явление называют по­ тенцированием (потенцирование нейролептика аминазина и неин­галяционного наркотического вещества хлоралгидрата при приме­нении в малых дозах).

Антагонизм - противоположное действие двух или нескольких веществ, когда одно вещество устраняет действие другого. Он мо­жет быть физическим, химическим и физиологическим (прямым и косвенным).

Физический антагонизм -когда одно вещество, введенное в организм, создаст физическое препятствие для дей­ствия другого средства. Так, раствор адреналина, введенный под кожу или другим путем, суживает сосуды и таким образом препят­ствует всасыванию других веществ; активированный уголь, адсор­бируя токсические вещества в желудочно-кишечном тракте, пре­пятствует всасыванию их в кровь.

Химический антагонизм - когда лекарство вступа­ет в реакцию с другим, в результате образуется вещество, не обла­дающее фармакологической активностью. На этом основано дей­ствие антидотов. Например, кислоты нейтрализуются щелочами, соединения тяжелых металлов - раствором унитиола или тетаци-на кальция или другими веществами.

Однако наиболее часто возможен физиологический антагонизм, т. е. противоположное действие на одни и те же физиологические системы организма. При этом бывает прямой и косвенный (непрямой) антагонизм. Пряной антагонизм, когда два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему (си­напсы и т. д.) или органы. Например, раствор атропина расширяет зрачок, а пилокарпин суживает, или первое вещество расслабляет гладкие мышцы кишечника, а второе сокращает их. Происходит это потому, что оба вещества действуют в области окончаний холинергических нервов (на постсинаптическую мембрану хо­линергических синапсов) диаметрально противоположно, поэто­му и функция иннервируемой круговой мышцы радужной обо­лочки глаза меняется по-разному. Или, например, стимуляторы ЦНС и наркотические вещества действуют неодинаково - одни возбуждают ЦНС, другие угнетают ее. Это обстоятельство и ис­пользуют в ветеринарной практике при передозировке тех или иных веществ.

Когда два вещества вызывают противоположный эффект в функции органа, действуя на разные нервные структуры или фер­менты, то тогда проявляется косвенный антагонизм. Например, зрачок суживается после нанесения на роговицу глаза карбахолина (действует на холинергические синапсы в круговой мышце радужной оболочки глаза, что приводит к ее сокращен нию - миоз), а адреналин (действует в области окончаний адре-нергических нервных окончаний, расположенных в радиальных мышцах радужки подобно их возбуждению) вызывает расшире­ние зрачка.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении — привыкание (толерантность) — наблюдается при использовании различных препаратов (анальгетики, гипотензивные и слабительные вещества). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Особым видом привыкания является тахифилаксия — привыкание, возникающее очень быстро, иногда после однократного приема препарата.

По отношению к некоторым веществам (обычно нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препарата (кокаин, галлюциногены) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными, часто тяжелыми соматическими нарушениями, связанными с расстройством функции многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции.

Повторное назначение одного и того же препарата может приводить к усилению действия, снижению действия, появлению лекарственной зависимости. Усиление эффектов может выражаться в 2-х формах: в виде кумуляции и в виде сенсибилизации.

Кумуляцией называют накопление в организме фармакологически активного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция). Накапливаться при повторных введениях может вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается в организме. Лекарственное вещество, вводимое повторно, суммируется с оставшимся в организме и поэтому эффект может быть более выраженным, вплоть до интоксикации. Примером материальной кумуляции может быть кумуляция барбитуратов, сердечных гликозидов и др. веществ. Для таких препаратов важно знать скорость выведения и метаболизма. Примером функциональной кумуляции может быть накопление эффектов действия алкоголя, цитостатиков, препаратов, содержащих свинец и др.

Сенсибилизацией называют явление, при котором повторное введение одного и того же препарата вызывает больший эффект, чем предыдущее. Характерным примером может быть действие серотонина, который при повторном введении вызывает эффект в 1,5 раза больше, чем при первом воздействии на гладкие мышцы желудка. Наиболее часто лекарственная сенсибилизация бывает аллергической природы.

Снижение действия лекарственных веществ может быть в виде привыкания.

Привыкание (толерантность) – феномен уменьшения эффекта при повторном введении препарата в той же дозе. Это состояние, когда для достижения определённого эффекта необходимо повышать дозу препарата. В основе привыкания находятся несколько механизмов: 1. Понижение чувствительности рецепторов; 2. Усиление метаболизма препарата в связи с усиленной индукцией ферментов метаболизма; 3. Увеличение депонирования препарата; 4. Ускорение и усиление выведения лекарственного вещества из организма; 5. Вовлечение препарата в обычный обмен веществ организма, когда он становится как бы его составной частью. Привыкание может быть ко многим препаратам, но чаще к тем, которые близки по строению к структурным компонентам организма.

Быстро развивающееся привыкание обозначается словом тахифилаксия (tachys – быстрый, phylaxis- охрана). Наиболее ярким примером такого явления может быть действие адреномиметика непрямого действия – эфедрина. Он вызывает быстрое истощение запасов медиатора в пресинаптической области синапса, поэтому при его повторном введении эффект отсутствует. Известно, что при частом повторном воздействии ацетилхолина на рецепторы поперечно-полосатой мышцы, она теряет чувствительность к этому соединению. Такое явление называется десенситизация.

Повторное введение некоторых лекарственных средств может вызывать также лекарственную зависимость – пристрастие , проявляющуюся в виде непреодолимого стремления к регулярному приёму данного вещества с целью получения того или иного приятного ощущения и для устранения отрицательных реакций, возникающих у человека при прекращении действия препарата. Психическая зависимость характеризуется патологической тягой к получению состояния эйфории (эу - хорошо, фора – чувствую), а физическая , представляющая вторую фазу пристрастия, характеризуется существенными изменениями внутренних органов, вегетативных реакций и двигательной сферы – абстиненция (синдром «лишения»). Пристрастие к таким веществам как алкоголь, амфетамины, снотворные, транквилизаторы, морфин, героин, кокаин, гашиш и др. сопровождается явлением резистентности (устойчивости) к ним, поэтому для получения эйфории требуются всё большие дозы этих веществ. Такое состояние называется наркоманией и будет более подробно рассмотрено на одной из лекций по частной фармакологии.

CПРАВОЧНИК ТОРГОВЫХ НАИМЕНОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

I Фибринолитические (тромболитические) средства эндогенные - активаторы плазминогена, фибринолизин (плазмин)

I-содержащие препараты щит ж-зы. Антитиреоидные средства.

I. 3. ВАКЦИНОЛОГИЯ - наука о лекарственных профилактических биопрепаратах - вакцинах

I. Средства понижающие адренергическое воздействие на ССС (Нейротропные средства)

При повторном применении Л.В. может наблюдаться усиление или ослабление фармакологического эффекта.

I. Кумуляция – накопление

1. Материальная кумуляция – накопление самого вещества. Бывает

абсолютная кумуляция – связана со свойствами Л.В. возникает при длительном использовании веществ, которые долго задерживаются в организме и очень медленно выводятся (барбатуры, СГ, бромиды, антикоагулянты непрямого типа действия…)

относительная кумуляция – возникает при заболевании печени или почек, т.е. тех органов, которые обеспечивают разрушение и выведение чужеродных веществ. Коррекция кумуляции: - уменьшение дозы, уменьшение числа приемов

2. Функциональная кумуляция – накопление «фармакологического эффекта», т.е. вещество из организма выводится быстро, но накапливаются те изменения, которые оно вызвало в организме (антикоагулянты непрямого типа действия, этанол - «белая горячка», симпатолитики и др.)

II. Привыкание (толерантность = устойчивость) – уменьшение эффекта при длительном применении Л.В. (снотворные, гипотензивные, анальгетики, слабительные, НГ и др.). Для получения эффекта необходимой силы требуется увеличение дозы.

ПРИЧИНЫ: а) понижение чувствительности рецептаров; б) ускорение разрушения Л.В.; в) включение компенсаторных реакций организма г) истощение эндогенных метаболитов, участвующих в фармакодинамике Л.В. (НГ, противодиабетические произв. сульфанилмочевины).

Для предотвращения привыкания,рационально комбинировать препараты с раз-личным механизмом действия.

Тахифилаксия - острая форма привыкания. Уменьшение эффекта при повторном введении Л.В. через короткие промежутки времени (эфедрин).

Лекарственная зависимость – наркомания, пристрастие. Это непреодолимое стремление к приему Л.П. с целью устранения физического или психического дискомфорта. Часто характерно для веществ, действующих на ЦНС (психотропные средства). Такие препараты вызывают ощущение психического комфорта, хорошее самочувствие и настроение, эйфорию, иногда необычные психические реакции, галлюцинации, ощущение прилива сил или приятного расслабления.

Выделяют:

А) психическую зависимость – отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт, ухудшение настроения, бессонницу, наличие неприятных пережива-ний и ощущений;

Б) физическую зависимость – отмена сопровождается расстройствами в деятельности различных органов и систем, т.е. соматическими нарушениями;

В) абстиненция – синдром отмены, развивающийся в результате падения концентрации наркотического вещества в крови. Сопровождается тяжелыми эмоциональными и вегетативными расстройствами вплоть до летального исхода (беспокойство, тревога, нарушение сна, тошнота, рвота, потливость, сильные боли, слезотечение, диарея, повышение температуры и АД, тахикардия, нарушения дыхания и др.)

В результате длительного применения лекарственных средств может происходить усиление или ослабление эффекта.

Усиление эффекта ряда препаратов связано с их способностью к кумуляции.

Материальная кумуляция - накопление лекарственного вещества. Это свойство имеют препараты, медленно выводятся из организма или прочно связываются в организме (например, препарат наперстянки - дигитоксин).

Функциональная кумуляция - это "накопление" эффекта, а не вещества (например, вследствие злоупотребления алкоголем - изменения функций ЦНС).

Толерантность (привыкание) - это снижение эффективности препарата при повторных применений (например, анальгетики, антигипертензивные, снотворные и т.д.). Это может быть связано с уменьшением скорости всасывания вещества, увеличением скорости ее инактивации и усилением выделения из организма.

Тахифилаксия - толерантность, что возникает очень быстро (например, эфедрин при повторных вводов с интервалом 10-20 мин оказывает менее выраженное гипертензивную действие).

Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств - это изменение фармакологического эффекта при одновременном или последовательного их применения. В зависимости от окончательного результата различают:

- Синергизм - комбинированное действие двух лекарственных средств или более в одном направлении, что проявляется усилением эффекта;

- Синергизм по типу суммирования - это когда эффект комбинации препаратов равен сумме эффектов каждого из компонентов (фуросемид + урегит при сердечной недостаточности);

- Синергизм по типу потенцирования - окончательный эффект комбинации препаратов значительный от суммы эффектов каждого из препаратов (преднизолон + норадреналин в случае шока, преднизолон + эуфиллин при астматическом статусе);

- Антагонизм - взаимодействие лекарственных средств, что приводит к ослаблению или исчезновению части или всех фармакологических свойств одного или нескольких лекарственных веществ. Антагонизм имеет клиническое значение при отравлениях.

Несовместимость лекарств

Выделяют следующие виды несовместимости:

- Фармацевтическую - происходит за пределами организма. К несовместимости вне организма можно отнести:

Смешивание различных лекарственных веществ в одном шприце;

Адсорбция лекарственного средства на поверхности пластмассы. Это может быть при медленном введении разбавленных растворов;

Нестабильные инфузионные растворы. Перед тем как смешивать растворы для инфузий, следует обратить внимание на рекомендации производителя лекарственного препарата.

- Фармакокинетическое. К ней относятся:

Влияние резорбции (всасывания). При энтеральном пути комбинированное применение лекарств может быть несовместимым. Такие адсорбенты, как уголь активированный, антациды, уменьшают резорбцию лекарственных средств, поэтому их следует употреблять отдельно с интервалом 3 ч. Препараты железа, тетрациклин не следует принимать вместе с молочными продуктами;

Взаимодействие при метаболизме лекарственных средств. При комбинированном применении лекарств следует учитывать, что ингибирование (подавление) синтеза ферментов способна снизить метаболизм определенных препаратов, а индукция - усилить;

Взаимодействие при выводе лекарственных средств. Почки являются важным органом для вывода препаратов, поэтому при почечной недостаточности следует ожидать взаимодействия лекарственных средств. Определенные препараты могут препятствовать выведению других. Например, фуросемид снижает выделение гентамицин;

- Фармакодинамическом. К ней относятся:

Конкуренция за рецепторы. Так, М-холиномиметические средства (возбуждают М-холинорецепторы) применяют для лечения глаукомы и они несовместимы с М-холинолитические препараты (блокируют М-холл инорецепторы), которые назначают как спазмолитические;

На уровне механизма действия. Антикоагулянты непрямого действия, тормозят синтез факторов свертывания крови, несовместимые с некоторыми противозачаточными средствами (активируют синтез свертывания крови).