Современные проблемы науки и образования. Лейкоз. Инновации и терапевтические прорывы Новое методы в лечении хлл

14 апреля ведущие специалисты собрались в Москве, чтобы обсудить инновационные методы борьбы с лимфопролиферативными заболеваниями в рамках III Конгресса гематологов России. Эксперты представили последние мировые достижения в лечении онкогематологических заболеваний, ставшие доступными для российских пациентов. Важнейшей темой конференции стала регистрация в России нового показания препарата обинутузумаб (Газива®) для иммунотерапии фолликулярной лимфомы. Применение препарата Газива позволяет снизить риск прогрессирования заболевания почти в два раза и погрузить его в фазу «глубокого сна» – в продолжительную ремиссию. Это впечатляющие результаты, поскольку речь идет о пациентах с трудно поддающейся лечению формой фолликулярной лимфомы, для которых возможности терапии сильно ограничены. Такие пациенты не реагируют на стандартные методы, а с каждым новым рецидивом их болезнь все тяжелее поддается воздействию препаратов.

Организаторами III Конгресса гематологов выступили Министерство здравоохранения Российской Федерации, федеральные научные и медицинские центры, профессиональные сообщества онкологов и гематологов. В рамках научного конгресса прошел ряд пленарных заседаний и сателлитных симпозиумов, на которых специалисты рассмотрели актуальные вопросы терапии онкогематологических заболеваний, внедрение современных технологий лечения и инновационных препаратов. Одним из ключевых событий стал симпозиум «Новые перспективы лечения фолликулярных лимфом и хронического лейкоза» , в рамках которого состоялся лонч нового показания препарата Газива для лечения фолликулярной лимфомы. Этот иммунотерапевтический таргетный препарат ведущие специалисты всего мира называют прорывом в терапии лимфопролиферативных заболеваний, с прошлого года он уже успешно применяется в России для лечения хронических лимфоцитарных лейкозов (ХЛЛ).

Фолликулярная лимфома – наиболее частая форма индолентных (вялотекущих) лимфом. Каждый год в мире регистрируется более 75 тысяч человек, страдающих от этого злокачественного заболевания. В России с диагнозом «фолликулярная лимфома» ежегодно сталкиваются 3500 пациентов.

Точные причины злокачественного перерождения клеток в лимфатической системе неизвестны, ученые предполагают, что они возникают вследствие цепочки случайных генетических событий. Исследования показывают, что развитию заболевания могут способствовать некоторые хромосомные нарушения, постоянные контакты с канцерогенными веществами и пестицидами, длительное лечение иммунодепрессантами (например, после трансплантации органов), проживание в экологически неблагоприятной зоне, наследственные и приобретенные поражения иммунной системы, аутоиммунные заболевания.

Опухоль состоит из зрелых В-лимфоцитов, которые в результате бесконтрольного размножения накапливаются в фолликулах лимфатической системы (локальных скоплениях лимфоидной ткани, где происходит рост и развитие клеток иммунной защиты человека). Поскольку такие центры содержатся не только в лимфатических узлах, но и в селезенке, миндалинах гортани, слизистых оболочках пищеварительной системы, первоначальный очаг может возникнуть в любой части организма.

Фолликулярная лимфома характеризуется чередующимися периодами ремиссий и рецидивов. На сегодняшний день полное излечение невозможно, однако, при своевременной и правильной терапии большинство пациентов могут прожить долгие годы, сохранив хорошее качество жизни. Одна из основных задач, стоящих перед учеными и врачами – разработать эффективные схемы лечения для достижения устойчивой и максимально продолжительной ремиссии.

«Золотым стандартом» лечения считается сочетание химиотерапии с таргетной терапией препаратом ритуксимаб (Мабтера) и дальнейшей поддержкой этим препаратом для увеличения периода ремиссии. Однако около 20-25% пациентов с фолликулярной лимфомой не отвечают на стандартную терапию или рецидивируют после нее. С появлением обинутузумаба – иммунотерапевтического препарата нового поколения, у этих пациентов появились реальные (подкрепленные многочисленными исследованиями) шансы на благоприятный исход.

Обинутузумаб (Газива) – это первое гликоинженерное моноклональное антитело II типа, воздействующее на белок CD20, находящийся на поверхности B-лимфоцитов. Препарат разрушает опухолевые клетки-мишени и одновременно делает их уязвимыми для собственной иммунной системы организма.

«Пациенты с фолликулярной лимфомой, у которых, несмотря на лечение, возникает рецидив или прогрессирование заболевания, нуждаются в дополнительных способах терапии, поскольку с каждым новым рецидивом недуг все труднее поддается лечению. Каждая последующая ремиссия короче предыдущей, а лимит эффективных терапевтических опций драматически снижается, в конечном итоге не оставляя пациенту никакого шанса на получение эффективного лечения, – объясняет Ирина Поддубная, ведущий российский онкогематолог, член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии РМАПО. – Теперь этот шанс появляется благодаря обинутузумабу – принципиально новому средству, которое открывает дополнительные возможности лечения: и подавляет опухоль, и запускает собственную иммунную систему организма».

Согласно исследованиям, применение препарата Газива в комбинации с бендамустином снижает риск прогрессирования заболевания или смерти пациентов с фолликулярной лимфомой на 52%, а также позволяет на длительное время отложить необходимость следующего лечения. Глубокая ремиссия и сохранение качества жизни пациентов связаны в том числе с низкой токсичностью данной схемы лечения.

«Использование моноклональных антител – это первый шаг к уходу от классической химиотерапии, сопровождаемой инфекциями, выпадением волос, тошнотой, которой так боятся наши пациенты. Мы должны увеличивать эффективность лечения, но при этом сокращать его токсичность, чтобы пациенты с сопутствующими заболеваниями могли его перенести. Появление препарата обинутузумаб в России позволяет это успешно делать», – отмечает Вадим Птушкин, главный внештатный гематолог-трансфузиолог Департамента здравоохранения г. Москвы, д.м.н., профессор .

К сожалению, Газива пока не входит в список «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов». Это значит, что лечебные учреждения смогут приобретать и применять его только за счет региональных льгот и только по «старому показанию» – хронический лимфоцитарный лейкоз. Не секрет, что финансовые возможности регионов очень разнятся, но врачи уверены, что жизнь человека не должна зависеть от того, в какой точке на карте страны стоит его дом. «Болезни одинаково поражают жителей столицы и регионов. И любой гражданин России, заболевший лимфомой, вправе рассчитывать на самую эффективную помощь. Надеюсь, что в ближайшее время мы сможем лечить всех, кто нуждается в помощи, за счет государственных средств», – говорит Ирина Поддубная .

Нельзя не отметить, что у врачей есть веское основанием для подобного оптимизма. Благодаря сотрудничеству производителя препарата компании «Рош» с отечественным фармацевтическим гигантом «Фармстандарт», некоторые стадии производства препарата Газива были успешно локализованы в России, что позволит сделать его более доступным для наших пациентов.

В настоящее время препарат одобрен более чем в 60 странах мира для лечения хронического лимфолейкоза. Эксперты уверены, что регистрация в России нового показания – для терапии фолликулярной лимфомы – откроет новые горизонты для спасения пациентов.

Хронический лимфолейкоз – это онкологическое заболевание системы кроветворения, при котором нарушается процесс созревания клеток крови. Недуг в такой форме развивается медленно, иногда даже более 10 лет. Протекает практически без каких-либо симптомов, однако в процессе прогрессирования начинают проявляться характерные признаки.

Если своевременно не провести лечение хронического лимфолейкоза, то образуются серьезные патологические изменения в организме. Раковые клетки имеют способность проникать в ткани других органов, в первую очередь поражению подвергаются селезенка и печень.

Общие сведения

Лейкоз хронический – это заболевание, при котором в кроветворной системе наряду со здоровыми клетками присутствуют нетипичные раковые клетки. Такие образования принято считать злокачественными, потому что они имеют способность быстрого деления. Со временем онкологические клетки заполняют все пространство костного мозга и вытесняют здоровые.

Хронический лимфоцитарный лейкоз – это болезнь, при которой поражаются лимфоциты. По своим свойствам такие клетки имеют схожее строение, однако у них отсутствует основная функция защиты организма. Когда происходит полное вытеснение здоровых клеток, иммунитет ослабляется и возникает риск развития различных инфекционных заболеваний.

Протекает такой процесс без каких-либо признаков. Первые симптомы начинают беспокоить пациента лишь на поздней стадии недуга, когда большая часть костного мозга уже заполнилась клетками рака. Узнать о наличии болезни на ранней стадии можно по анализу крови, потому что в ее составе будет присутствовать повышенное содержание лейкоцитов.

Любое заболевание, травматическое повреждение, тяжело переносится при подобном диагнозе. Процесс связывают с тем, что новые лимфоцитарные клетки не выполняют должных функций.

Характерные особенности недуга:

По статистике было выявлено, что заболевание намного чаще встречается у мужчин.
Среди зарегистрированных пациентов большая часть представителей европейской расы.
У некоторых людей имеется наследственная предрасположенность к патологии. Поэтому необходимо регулярно сдавать анализ крови, если у близких родственников наблюдался лейкоз.
Часто с заболеванием сталкиваются пациенты после 60 лет.
У населения до 40 лет хронический тип болезни наблюдается редко.
Поскольку происходит медленное развитие, заболевание имеет слабую злокачественную форму. Однако подобный процесс значительно ослабляет иммунные функции, из-за чего и возрастает вероятность образования других раковых опухолей.

Хронический миелоидный лейкоз – это тип болезни, при котором в крови повышается концентрация белых клеток. Злокачественная патология склонна к медленному прогрессированию. В дальнейшем процессе эти клетки откладываются в селезенке, вызывая увеличение ее размеров.

Причины

Хронический лимфоцитарный лейкоз — тип заболевания, появление которого связывают с радиоактивным облучением, промышленными ядохимикатами. Наиболее распространенной причиной развития недуга считают генетические изменения.

На здоровые лимфоцитарные клетки оказывают влияние определенные факторы, из-за чего они начинают преобразовываться в атипичные злокачественные клетки. А также причиной образования такого недуга иногда считают последствия инфекционных заболеваний. Даже распространенный среди населения вирус герпеса при проникновении в костный мозг способен нарушить работу кроветворной системы.

Существует несколько основных факторов, которые образуют хронический миеломоноцитарный лейкоз:

Преклонный возраст. Чем старше пациент, тем больше увеличивает риск развития лейкоза подобного типа.
Радиоактивное облучение способствует образованию недуга.
Отравление химическими веществами. Особенно часто с подобным заболеванием сталкиваются люди, которые ежедневно контактируют с бензином.

Некоторые исследователи склонны верить, что проживание рядом с атомными электростанциями отражается на прогрессировании хронического лимфолейкоза. Однако эта теория не была научно обоснована, проверяется и на сегодняшний день. Иногда предшествующие факторы полностью отсутствуют, поэтому точную причину развития лейкоза еще не установили.

Диагностика

Классификация хронических лейкозов подразделяет заболевание на следующие типы:

Лимфоцитарный. Раковыми клетками поражается лимфатическая система. Болезнь склонна к бессимптомному течению, признаки начинают проявляться на последней стадии. К группе риска относятся люди после 45 лет.
Миелоцитарный. Такой недуг чаще всего встречается у пожилых людей и маленьких детей. Заболевание характеризуется тяжелыми проявлениями анемии, а также поражает центральную нервную систему.

Диагностические мероприятия проводятся комплексно с использованием различных методик. Первичное исследование включает направление на анализ крови. Потому что именно таким путем можно обнаружить лейкоз.

Возникает необходимость общего и биохимического анализа крови. Хронический недуг характеризуется повышенным уровнем лейкоцитов и пониженным уровнем эритроцитов и тромбоцитов.

После такого исследования можно обнаружить возможные осложнения на другие внутренние органы. Любой злокачественный процесс исследуется методом биопсии. Обычно подобная диагностика подразделяется на 2 типа:

Исследование костного мозга. Процедура необходима для точной постановки диагноза и дальнейшего лечения.
Пункция спинного мозга позволяет распознать образование злокачественных клеток. Потому что они намного быстрее проникают в спинномозговой канал.

Если после подобного исследования обнаруживается лейкоз, возникает необходимость проведения химиотерапии. Препараты для такой процедуры подбираются в соответствии с индивидуальными особенностями организма пациента.

Если хронический лимфоцитарный лейкоз сопровождается значительными изменениями в костной ткани, то возникает необходимость прохождения УЗИ, МРТ, компьютерной томографии. Иногда проводят генетические обследования, рентгенографию. Осуществляют исследования в ревматологии, внесуставные пункции берут на анализ.

Симптомы

Хронический лимфоцитарный лейкоз развивается настолько медленно, что многие люди годами живут и не подозревают наличие диагноза. Обнаруживают заболевание в основном на плановом медицинском осмотре. Симптомы подобного недуга схожи и с другими онкологическими заболеваниями:

Общая слабость и недомогание.
Бледность кожных покровов.
Повышенное потоотделение и лихорадочные приступы.
Появление уплотнения в области подмышек, шеи, груди. Происходит это из-за увеличения размера лимфоузлов.
Чувство переполненности в животе. Недомогание связывают с увеличением размеров селезенки.
Постоянное головокружение, чувство тяжести в левом подреберье.
Образование тромбозов.

Хронический миелолейкоз вызывает следующие симптомы:

потеря работоспособности;
отсутствие аппетита, отмечается быстрым снижением массы тела;
из-за нехватки тромбоцитов на кожных покровах появляются синяки;
опухолевая форма хронического заболевания сопровождается постоянными инфекционными поражениями организма, которые протекают с осложнениями;
бледность кожи, нарушение функций дыхания;
из-за скопления раковых клеток в костном мозге появляется боль в суставах.

В некоторых случаях хронический лимфоидный лейкоз сопровождается патологиями органов слуха, появляются шумы в ушах. Иногда поражению подвергнется и мозговая оболочка, поэтому следует обращать внимание на возникновение отечности тканей.

Несмотря на медленное развитие, диагноз также провоцирует летальный исход. Происходит это в результате инфекционных поражений, анемии в запущенной степени, а также у некоторых пациентов развивается почечная недостаточность.

Однако подобные симптомы хронического лимфолейкоза или миелолейкоза наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому определить точную причину сможет только врач после тщательной диагностики.

Лечение

Лечение хронического лейкоза осуществляется, так же как и при острой форме в условиях гематологического центра. Пациенту рекомендуется ограничить все возможные физические нагрузки, исключить любые вредные привычки.

С целью формирования нормальных иммуноглобулинов рекомендуется соблюдать диету. В рационе человека с хроническим лейкозом должна присутствовать белковая пища, свежие фрукты и овощи. Любые спиртные напитки категорически запрещено употреблять на этот период и даже при установлении ремиссии.

В период проявления выраженных симптомов применяют методику химиотерапии. Такой способ лечения используют при необходимости до нескольких раз. Если имеются показания, то осуществляют пересадку донорского костного мозга.

Общие сведения заболевания хронического типа показывают, что такой лейкоз не излечивается полностью. Однако применение медикаментозных средств, химиотерапии, лучевой терапии позволяет замедлить прогрессирование недуга.

Лучевая терапия назначается только на поздних стадиях болезни, когда какой-либо орган значительно увеличивается в размерах, методику следует использовать только локально. При выраженном поражении селезенки возникает необходимость ее удаления.

Химиотерапевтическое воздействие имеет 2 стадии:

Интенсивное лечение, применяется в течение 5 — 6 недель после постановки диагноза. Если прервать терапию раньше положенного срока, то ремиссия не наступит.
Терапия закрепления воздействует на атипичные раковые клетки и уничтожает их.

Наиболее эффективная методика – трансплантация костного мозга. Раковые клетки погибают в результате облучения, а здоровые вводятся при пересадке.

На сегодняшний день не зарегистрированы случаи полного избавления от хронического лейкоза, однако на выживаемость пациентов оказывают влияние такие факторы, как половая принадлежность, возраст, стадия заболевания, эффективность лечебной терапии. Средняя выживаемость больных – от нескольких месяцев до нескольких лет.

Полной ремиссией называют состояние, при котором количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов находится в норме. А также не увеличивается селезенка и печень, лимфатическая система в норме. В таком положении, состояние должно сохраняться минимум 60 дней.

Частичная ремиссия предполагает снижение количества лейкоцитов как минимум наполовину. При подобном состоянии удается добиться уменьшения размеров печени.

Лейкоцитозом, прогрессирующим заболевание считается, если после проведения всех процедур, общее состояние ухудшается, возникают новые признаки, раковые клетки поражают большое количество жизненно важных органов. Стабильным недуг считается в том случае, если в результате лечебной терапии не возникают улучшения и рецидивы. Обычно при таком диагнозе симптомы не исчезают.

У всех пациентов с хроническим лейкозом периодически наблюдаются обострения, которые через некоторые время сменяются ремиссией. При соблюдении всех установленных норм лечения, некоторые пациенты живут более 30 лет.

Мегакариоцитарный лейкоз – это трудноизлечимое заболевание. Если подобные проявления возникают в детском возрасте, то велика вероятность летального исхода.

Какой наиболее эффективный препарат выбрать для конкретного случая, определяет специалист гематолог после обследования. Самостоятельно запрещается принимать медикаментозные средства.

Некоторые пациенты и вовсе осуществляют лечение при помощи народных средств. Такая методика не принесет положительных результатов и даже может представлять опасность, потому что лейкоз продолжает развиваться.

– онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом . Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов , составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического лимфолейкоза

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация хронического лимфолейкоза

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением . Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза . Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза . Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки .
Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией . Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
Волосатоклеточный лейкоз . Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза . Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов , нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией .

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения . На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом . Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит , который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай , который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе .

В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение и прогноз при хроническом лимфолейкозе

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия . Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга . У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Основным методом является химиотерапия. Верификация диагноза хронического лимфолейкоза не всегда является показанием для проведения противоопухолевой терапии. В ряде случаев (обычно в дебюте заболевания) оправдана выжидательная тактика, так как доказано, что раннее начало лечения не увеличивает выживаемость больных хроническим лимфолейкозом.

Показания к началу химиотерапии :
1) синдром опухолевой интоксикации (проливные ночные поты, лихорадка выше 38 °С, снижение массы тела);
2) анемия или тромбоцитопения, обусловленные опухолевой инфильтрацией костного мозга;
3) аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения (при отсутствии ответа на глюкокортикостероиды);
4) выраженная лимфоаденопатия и/или спленомегалия с компрессией органов и тканей с нарушением их функций;
5) время удвоения абсолютного лимфоцитоза в периферической крови меньше 12 месяцев;
6) гипогаммаглобулинемия, сопровождающаяся рецидивирующими инфекционными осложнениями;
7) массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга;
8) лейкоцитоз больше 150 10 9 /л;
9) стадия III-IV по классификации К. Rai.

Основным препаратом для лечения является хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). Существует 2 основных режима назначения препарата:
1) малые дозы (0,07 мг/кг массы тела через день в течение 14 дней; курс повторяется каждые 28 дней);
2) большие дозы (0,7 мг/кг один раз в неделю).

Эффект достигается у 2/3 больных, побочное действие практически отсутствует. После получения ответа на лечение проводится поддерживающая терапия в дозе 10-15 мг 1-3 раза в неделю.

Применение хлорбутина позволяет быстро снизить количество лейкоцитов, однако уменьшение лимфатических узлов и селезенки достигается не всегда. Поэтому при преобладании в клинической картине лимфоаденопатии и спленомегалии с умеренным лейкоцитозом может использоваться комбинированная терапия хлорбутином и преднизолоном (преднизолон 30-70 мг в сутки + хлорбутин 10-20 мг в сутки) курсами по 5-14 дней с перерывами 2-4 недели.

При непереносимости хлорбутина , резистентности к препарату, а также у лиц моложе 60 лет можно применять циклофосфан в дозе 2-3 мг/кг в сутки ежедневно внутрь или 1000 мг внутривенно каждые 2 недели. Эффективность препарата сравнима с хлорбутином, однако возможны побочные эффекты (диспепсия, геморрагический цистит).

Преднизолон в дозе 30-60 мг/м2 внутрь ежедневно назначается при аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении. После достижения эффекта доза глюкокортикостероидов постепенно уменьшается до полной отмены препарата.

При неэффективности монотерапии и прогрессировании заболевания (а в ряде случаев - и в качестве индукционного курса) возможно проведение полихимиотерапии по программам СОР (циклофосфан, винкристин, преднизолон) или CHOP (СОР+адриабластин). У пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы доза адриабластина редуцируется (программа мини-СНОР).

Непосредственный эффект комбинированного лечения хороший , однако достоверного увеличения медианы выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими монохимиотерапию, не отмечено. Следует иметь в виду также более выраженную токсичность программ полихимиотерапии по сравнению с монотерапией.

Стандартные режимы монохимиотерапии и полихимиотерапия увеличивают продолжительность жизни больных в среднем на 2-3 года.

В последние годы в клиническую практику внедрено новое поколение цитостатических препаратов для лечения хронического лимфолейкоза - аналоги пуриновых нук-леозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин).

Наибольшее распространение получил флударабин , который может использоваться как при резистентности к другим цитостатикам (эффективность 50-60%, частота полных ремиссий 25%), так и для первичной терапии (эффективность 80%, частота полных ремиссий 40-50%). Флударабин назначается внутривенно (болюсом или капельно) ежедневно в дозе 25 мг/м2 в течение 5 дней. В среднем необходимо проведение 6 курсов лечения с 28-дневными интервалами между ними.

Основным побочным эффектом является выраженная миелосупрессия с возможным развитием инфекционных осложнений, реже отмечаются аутоиммунная гемолитическая анемия и нейротоксичность. В целом флударабин переносится хорошо и в настоящее время рассматривается как наиболее эффективный препарат для лечения больных хроническим лимфолейкозом как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (чаще всего с циклофосфаном, митоксантроном и ритуксимабом).

Последние несколько лет характеризуются активным внедрением для лечения хронического лимфолейкоза моноклональных антител: анти-CD20 (Mabthera, Rituximab) и анти-CD52 (Campath-1, Alemtuzumab). Мабтера в настоящее время используется в комбинации с флударабином и алкилирующими агентами при проведении химиотерапии первой линии. При проведении химиотерапии второй линии применяются комбинация мабтеры, пентостатина и циклофосфана и другие режимы.

Анти-CD52 (Campath-1, Alemtuzumab) рекомендуется для проведения химиотерапии второй линии в виде монотерапии или в сочетании с другими цитостатиками.

Современные химиотерапевтические подходы к лечению хронического лимфолейкоза :
I. Химиотерапия 1-й линии:
- Флударабин ± ритуксимаб
- Хлорбутин ± преднизолон
- Циклофосфан ± преднизолон
- СОР (циклофосфан. винкристин, преднизолон)
- FC (флударабин, циклофосфан) ± ритуксимаб

II. Химиотерапия 2-й линии:
- Алемтузумаб
- PC (пентостатин, циклофосфан) ± ритуксимаб
- Полихимиотерапия ± ритуксимаб или алемтузумаб

В последние годы при хроническом лимфолейкозе изучается эффективность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и биологических методов лечения.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток используется у больных моложе 55 лет при наличии неблагоприятных прогностических факторов (в частности, высокого уровня ZAP-70). Этот метод лечения используется редко, так как большинство пациентов старше 60 лет и имеют большое количество сопутствующих заболеваний.

После трансплантации достоверно увеличивается общая выживаемость, однако это нивелируется высокой смертностью, обусловленной лечением. При внедрении немиелоаблативных режимов кондиционирования количество больных хроническим лимфолейкозом, которым показана трансплантация, может существенно увеличиться, а совершенствование метода позволит уменьшить количество осложнений.

В ряде случаев у больных хроническим лимфолейкозом могут применяться паллиативные методы лечения (лучевая терапия, спленэктомия, лейкоцитаферез).

Лучевая терапия используется при наличии выраженной спленомегалии или конгломерата лимфатических узлов с признаками компрессии окружающих органов.

Необходимость в спленэктомии у больных хроническим лимфолейкозом возникает редко. Показания к спленэктомии :
а) аутоиммунная гемолитическая анемия, резистентная к терапии глюкокортикостероидами и цитостатическими препаратами;
б) выраженная спленомегалия, не поддающаяся консервативным методам лечения, в том числе лучевой терапии.

Лейкоцитаферез может использоваться для профилактики и лечения лейкостаза у больных с гиперлейкоцитозом, при резистентном к терапии хронического лимфолейкоза или при наличии противопоказаний к химиотерапии.

Лечение осложнений хронического лимфолейкоза (инфекционных, аутоиммунных) проводится по общим принципам онкогематологии.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - онкологическое заболевание системы кроветворения. Это самый частый вид лейкозов у взрослых. Поэтому лечение таких больных - серьезная социальная проблема. При этом серьезной проблемой является лечение тех больных, которые уже не восприимчивы к традиционной химиотерапии. Между тем, применение в качестве второй линии терапии современных препаратов позволяет добиться ремиссии и хорошо контролировать хронический лимфолейкоз. При этом продолжительность жизни больных увеличивается и, самое главное, сохраняется ее хорошее качество. С вопросами о таких современных методах лечения этого жизнеугрожающего заболевания мы обратились к заведующей гематологическим отделением Павлодарской областной больницы им. Г. Султанова, главному внештатному гематологу Павлодарской области, врачу-гематологу высшей категории Ж.Б. СЕЙСЕНБЕКОВОЙ и врачу-гематологу Костанайской областной больницы С.Ф. ШАРНЕВСКОЙ.

- Расскажите в целом о хроническом лимфолейкозе. Как часто это заболевание встречается и какими симптомами сопровождается?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Хронический лимфоцитарный лейкоз - одно из наиболее распространенных онкогематологических заболеваний у взрослых, относится к группе лимфопролиферативных заболеваний. Оно характеризуется неконтролируемым образованием и накоплением атипичных моноклональных зрелых В-лимфоцитов в крови, костном мозге, лимфотических узлах, печени и селезенке, размножаясь и накапливаясь в костном мозгу, они мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови.

- С.Ф. Шарневская: Хронический лимфолейкоз - это вялотекущее индолентное, т.е. медленно прогрессирующее, заболевание, которое на начальных этапах может вообще никак не проявляться. Но все же его характерными симптомами являются повышение температуры, ночные проливные поты, лимфоденопатия (увеличение лимфатических узлов и селезенки), склонность к инфекциям, потеря веса.

Сейчас подходы к терапии хронического лимфолейкоза изменились. Ранее лечение начиналось сразу после постановки диагноза, сейчас, если больного ничего не беспокоит и нет резкого прогрессирования, то терапия откладывается. Т.е. тактика такова, что раннее начало лечения этого заболевания не оказывает влияния на продолжительность жизни, лечение начинается, когда имеется симптоматика, мешающая качеству жизни пациента.

Жаннур Балтабаевна, какие методы применяются в терапии этого заболевания? Чем прежде лечили ХЛЛ и чем лечат сегодня?

Стандартная химиотерапия хронического лимфолейкоза, как правило, включает один или несколько препаратов. Выбор программы лечения зависит от возраста, соматического здоровья и других факторов. При этом в последнее время терапия хронического лимфоцитарного лейкоза шагнула далеко вперед. Глубокие исследования этиологии и патогенеза данного заболевания позволили на молекулярном уровне дифференцировать его различные формы. Это открыло возможности для разработки целевых препаратов, антител, которые прицельно уничтожают лишь опухолевые клетки, не затрагивая здоровые органы и ткани. В последние годы появился широкий спектр таких препаратов. Они применяются при стандартной химиотерапии.

- Сегодня, применительно к злокачественным новообразованиям, мы часто говорим о персонализированной терапии. Имеются ли в распоряжении врачей-гематологов такие средства для лечения хронического лимфолейкоза?

- Ж.Б. Сейсенбекова: В первой линии терапии хронического лимфолейкоза используется химиотерапевтические средства. Конечно, они очень токсичны и такое лечение меняет качество жизни пациента настолько, что он уже не может быть активным членом общества и получает только в условиях стационара из-за опухолевых интоксикаций, анемии различной глубины и других проблем. Химиотерапия может быть дополнена биологическими препаратами направленного действия, в частности, ритуксимабом. Потом больной переходит в разряд амбулаторных больных и на этом этапе он уже не получает такую агрессивную терапию, пациент наблюдается и ему назначаются уже другие препараты. Такая тактика лечения принята во всем мире.

- Существуют ли новые подходы к лечению, которые позволяют сохранить пациенту качество жизни?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Сегодня в распоряжении онкогематологов появился инновационный препарат - ибрутиниб. Он представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона, который играет важную роль в поддержании жизнеспособности злокачественных клеток. Блокируя тирозинкиназу
Брутона, ибрутиниб уменьшает проявления хронического лимфолейкоза. Препарат очень хорошо себя зарекомендовал в клинической практике и показал эффективность в терапии даже рефрактерных пациентов, которые не отвечают на стандартное лечение. Т.е. это препарат второй линии, он применяется, когда препараты первой линии уже не эффективны.

- Имеют ли возможность казахстанские пациенты лечиться этим высокоэффективным препаратом?

- С.Ф. Шарневская: В Костанайской области ее получают два пациента. Они были полностью невосприимчивы к тому лечению, которое проводилось ранее. Поэтому препарат помог не только сохранить им жизнь, но и положительно сказался на ее качестве. Причина - хорошая переносимость, амбулаторный прием. Кроме того, препарат, в отличие от традиционных химиопрепаратов, не вызывает развитие вторичных солидных опухолей. Мы получили полный гематологический ответ, полностью восстановилась картина крови, нет иммунодефицита, сократились в объеме лимфоузлы, отсутствуют очаги пролиферации. Пациенты вернулись к нормальному образу жизни.

- Ж.Б. Сейсенбекова: В Павлодарской области на учете состоит более 30 больных с ХЛЛ. Это пациенты разных возрастов, с разной сопутствующей патологией, разными стадиями и тяжестью заболевания и т.д. Для участия в программе раннего доступа к терапии были отобраны два пациента, имеющие
минимальное количество сопутствующих заболеваний и уже получавшие препараты первой линии.
Они лечились пероральным ибрутинибом амбулаторно. У них наблюдался хороший ответ на терапию, при этом она сопровождалась минимальным количеством побочных эффектов. Больные отмечали меньшую токсичность препарата, в сравнении с химиотерапевтическими средствами. Лечение не нарушало их привычный образ жизни, а, значит, не сказывалось на ее качестве. При этом улучшалось их психологическое состояние самого больного и всей его семьи, они оставались работоспособными, появлялась вера в благополучное будущее. Отмечу, что ибрутиниб - это первый препарат для терапии ХЛЛ, который дает возможность лечить больного на амбулаторном уровне.

- Расскажите более подробно о программе раннего доступа к терапии ибрутинибом.

- Ж.Б. Сейсенбекова: В 2016 году в рамках корпоративной социальной ответственности компания-производитель ибрутиниба инициировала в нашей стране программу раннего доступа к терапии этим препаратом. Главным образом, она предназначена для пациентов с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом, которые нуждались в препарате ибрутиниб в качестве второй и последующих линиях терапии.

По условиям программы пациент обеспечивается лечением на безвозмездной основе за счет компании до того момента, пока обеспечение ибрутинибом не сможет взять на себя государство. Это очень важно, так как в данном случае речь идет о длительном и беспрерывном лечении дорогостоящим препаратом, которое пациент оплатить за счет собственных средств однозначно не сможет.

Какие преимущества дает лечение ибрутинибом? Насколько эффективно амбулаторное лечение по сравнению с обычной госпитализацией?

- Ж.Б. Сейсенбекова: Ибрутиниб выпускается в пероральной форме, имеет очень удобную схему приема и хороший профиль безопасности. Он может применяться на амбулаторном уровне, т.е. для лечения препаратом нет никакой нужды ложиться в стационар. Его включение в список препаратов для лекарственного обеспечения на амбулаторном уровне (отсутствует в приказе МЗ РК от 4 ноября 2011 года №786 «Об утверждении Перечня лекарственных средств и изделий медицинского назначения для бесплатного обеспечения населения в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи на амбулаторном уровне с определенными заболеваниями (состояниями) и специализированными лечебными продуктами») не только откроет доступ к высокоэффективной терапии для тех больных В-клеточным лейкозом, которые уже не отвечают на стандартное лечение, но и позволит экономить финансовые ресурсы. Ведь при этом снимается необходимость в госпитализации пациента, уменьшаются затраты на лечение осложнений токсичной химиотерапии. К тому же сам больной не отрывается от работы и семьи. Он остается социально активным, полностью дееспособным и продолжает приносить пользу государству и обществу.

Подготовила Ольга БАИМБЕТОВА