Авк антикоагулянты. Антикоагулянты: основные препараты. Антитромбиновые белковые терапевтические средства

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. Известны две группы АВК: производные индандиона (к которым относится фенилин) и кумарина. К кумариновым производным относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол (Синкумар) и варфарин (Варфарин Никомед, Варфарекс Гриндекс, Мареван Орион).

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)- варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)- варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)- варфарин. (S)- варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), R-варфарин - посредством CYP3А4, CYP1А1, CYP1А2. Таким образом, ключевым ферментом биотрансформации варфарина можно считать именно CYP2C9. Молекулой- мишенью для АВК является субъединица 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса (витамин К-эпоксидредуктаза, VKORC1). С помощью витамин К-эпоксидредуктаза происходит превращение витамин К-эпоксида в его активную форму (витамин К-гидрокуинон), которая является кофактором для реакции карбоксилирования, необходимой для синтеза полноценных витамин К- зависимых факторов свертывания.

После приема внутрь производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, при этом изменение кишечной бактериальной флоры, синтезирующей витамин К, как в результате эндогенных причин, так и при приеме лекарств, оказывает антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта кумаринов.

После всасывания производные кумарина прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. На превращения витамина К в печени оказывают влияние молекулы свободного кумарина.

Начало действия АВК наступает через 12-72 часа. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижения образования витамин К-зависимых факторов свертывания- протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков g-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA - белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са 2+ -зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Антагонисты витамина К уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы - протеинов C и S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания трёх витамин К зависимых факторов свертывания (II, IX и X факторов). Высокие стартовые дозы варфарина (10 мг и более) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений. Варфарин не является препаратом для создания быстрого антикоагуляционного эффект, с этой целью следует использовать парентеральные антикоагулянты. У больных высокого риска тромбоэмболических осложнений варфарин следует назначать на фоне гепаринотерапии, который в период насыщения варфарином создаст необходимый антикоагуляционный эффект.

Элиминация неизмененного препарата осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляет 40-50 часов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффекта - 36-72 часа, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

На сегодняшний день единственно возможным способом контроля терапии АВК является протромбиновый тест, с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО).

Протромбиновый тест моделирует часть физиологических реакций активации системы свертывания крови. Методика его выполнения была предложена Quick A.J. и соавт. в 1935 г. и состоит в определении времени свертывания цитратной плазмы после добавления тромбопластина и ионов Ca 2+ . Чувствительность тромбопластинов зависит от способа их производства и различается у тромбопластинов разных фирм. Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина. Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический дипазон МНО от 2,0 до 3,0.

Таблица 2.Антитромботическая терапия у больных с мерцательной аритмией (рекомендации ACC/AHA/ESC 2006).12

Таблица 3.Алгоритм насыщения варфарином на фоне гепаринотерапии.14

Таблица 5.Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО* (таблетки, содержащие 2,5 мг действующего вещества )19

Таблица 6. Медикаменты, пищевые продукты и состояния, оказывающие влияние На метаболизм антагонистов витамина к. 20

Таблица 7.Тактика врача в случае повышения МНО или развития кровотечения.23

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразованияоказали влияние на развитие антитромботической терапии и способствовали появлению новыхпрепаратов.Современные антитромботические препаратывоздействуют на процесс свёртывания крови, подавляя функцию тромбоцитов и угнетая каскад коагуляции, а также способны разрушать сформировавшиеся тромбы и восстанавливать проходимость артерий.

Данные рекомендации посвящены антитромботической терапии стабильных клинических ситуаций, связанныхс атеротромбозом, и адресованы практическим врачам,ежедневно контактирующим с пациентами, страдающими хроническими формами ишемической болезни сердца, мерцательной аритмией, а также постоянно увеличивающимся контингентом больных, подвергнутых инвазивному лечению ИБС.Воснове рекомендаций лежат принципы медицины доказательств, рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению больных мерцательной аритмией, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью и клинические рекомендации Американской коллегии торакальных врачей по антитромботическому лечению и тромболитической терапии ACCP (American Coll еdge of Chest Physicians ), опубликованные в июне 2008 года. Данные рекомендации находятся в соответствии с опубликованными рекомендациями ВНОК по лечению пациентов с острыми коронарными синдромами и стабильной стенокардией.

Что такое атеротромбоз, его клинические проявления. Антитромботическая терапия как компонент патогенетического лечения атеротромбоза.

Понятие атеротромбоза сформировалось в результате достаточного количествадоказательств тому, что атеросклероз, лежащий в основе развития атеросклеротической бляшки, и тромбообразование на её повреждённой поверхности тесно связаны друг с другом. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки, которые «прикрыты» тромбом различных размеров, от пристеночного до полностью окклюзирующего просвет артерии.

Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации атеромы и размеров тромба.При поражении брахиоцефальных артерий клинические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения различной степени выраженности, при коронарной локализации атеротромбоза -проявлениям ишемической болезни сердца – от стабильных форм до острых коронарных синдромов (ОКС), при локализации процессав артериях, кровоснабжающих нижние конечности, - симптомам перемежающейся хромоты.

Атеротромбоз – не только генерализованное, но и постоянно прогрессирующее заболевание. Стабильные формы его проявлений (например, стенокардия напряжения или перемежающаяся хромота) связаны с увеличением размеров атеросклеротической бляшки, постепенно суживающей просвет артерии. Пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, покрывающие атеросклеротическую бляшку, проявления атеротромбоза носят стабильный характер, однако, при появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки дефект "прикрывается" тромбом, состоящим из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности атеромы тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создаёт условия для нестабильности кровообращения органа. При драматическом нарастании тромба развивается окклюзия артерии, что может завершиться развитием инфаркта миокарда, ишемического инсульта, гангрены нижней конечности.

Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования заболевания. Об этом свидетельствует факт обнаружения фибрина и скопления тромбоцитов в самой атероме.Считается, чтопоявление микротрещин и других повреждений монослоя эндотелия сопровождается образованием первичной "тромбоцитарной пробки" и фибрина, предназначенных для прикрытия образовавшегося дефекта впредь до разрастания соединительной ткани.

Тромбообразование наповерхности повреждённой атеромы происходит за счётактивации тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада. По современным представлением активация тромбоцитов начинается с их адгезии (приклеивания) к повреждённому деэндотелизированному участку сосуда, затем происходитих агрегация (склеивание) с формированием т.н. первичных тромбоцитарных "пробок". Тромбоцитарные тромбы непрочные и легко "размываются" потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции.

Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности атеромы тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах атеросклеротической бляшки. Вследствие активации каскада коагуляции образуется тромбин - ключевой фермент свёртывания крови.

В связи с вышесказанным препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза.

Препараты, подавляющие функцию тромбоцитови каскад коагуляции

С позициймедицины доказательств у пациентов со стабильными проявлениями атеротромбоза доказана эффективность нижеперечисленных антитромбоцитарных препаратов: аспирина, клопидогреля, тиклопидина и комбинации медленно освобождающейся формы дипиридамола и аспирина, а также антагониста витамина К - варфарина.

Аспирин эффективный антитромботический препарат, который необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтезтромбоксана А 2 - индуктора аггрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Назначение аспирина позволяет на 15% снизить частоту сердечно-сосудистойсмерти и на 30%частоту нефатальных сердечно-сосудистых событий.

Тромбоциты - безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность её ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также лишь 10% ежедневное обновление пула тромбоцитов приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана на терапии аспирином сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов(в течение 7-10 дней).

Циклоокисгеназа имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), аспирин блокирует обе изоформы, однако его активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления.

Дляосуществления противовоспалительного (ЦОГ-2 зависимого) эффекта требуются значительно большие дозы аспирина, нежели для ингибирования функции тромбоцитов. Это связано с одной стороны с меньшей чувствительностью ЦОГ-2 к аспирину, а с другой с более коротким действием аспирина на ЦОГ-2 в лейкоцитах, вследствиевозможности ресинтеза ЦОГ-2 в период жизни лейкоцитов в кровотоке.

Угнетение ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперекисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин – важнейший антиагрегант и вазодилятатор. Угнетение образования простациклина увеличивает риск тромбоза. Блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия аспирина на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как эффекты аспирина на образование простациклина осуществляются за счёт ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Малые и даже средние дозы аспирина, при достаточном эффекте на образование тромбоксана, минимально угнетают синтез простациклина -как за счёт возможности ресинтезаЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к аспирину.

Имеются доказательства тому, что приём препаратов – ингибирующихЦОГ-2, в два- три раза увеличивает риск сосудистых эпизодов, а назначение традиционных НПВС также ассоциируется с увеличением риска сосудистых событий, что связано с уменьшением образования простациклина.

Аспирин быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, его Т 1/2 в кровотоке–составляет всего 15-20 минут. Концентрация аспирина в плазме достигает пика через 30-40 минут, а подавление функции тромбоцитов через час после приёма. У широко используемых в последние годы кишечно-растворимых форм аспирина всасывание замедленно и пиковая концентрация в плазме наступает лишь через 3-4 часа.

Аспирин снижает частоту инфаркта миокарда (ИМ) и /или смерти у больных стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией, ИМ с наличием и без зубца Q , после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), после аорто-коронарного шунтирования (АКШ), у больных с цереброваскулярной болезнью, а также у лиц с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Доказана эффективность комбинации аспирина с другими антиагрегантами:

1. Аспирин + дипиридамол у больных с ишемическим инсультом атеротромботической природы

2. Малые дозы аспирина + гепарин у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом

3. Аспирин + клопидогрель – профилактика тромбоза стента у пациентов, подвергнутых ЧКВ, а также у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда

4. Аспирин + варфаринпрофилактика ТЭ и сосудистой смерти у больных с механическими протезами клапанов сердца

Аспирин немного увеличивает риск внутричерепных геморрагий, однако его положительное влияние в отношении профилактики ишемического инсульта (ИИ)у больных высокого риска,несомненно, превалирует.

Эффективность аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеванийпоказана для широкого диапазона доз:от 30-50 мг до 1000-1500 мг и нет оснований полагать, что антитромботический эффект малых доз (50-100 мг в день) уступает эффекту больших (650-1500 мг/день). При использовании малых доз действие аспирина на тромбоциты оптимально: при достаточной блокаде синтеза тромбоксанав наименьшей степени угнетается синтез простациклина.Кроме этого, при использовании малых доз аспирина в меньшей степени ингибируетсяобразование простациклина ипростагландина Е 2 слизистой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект.

В последние годы был выявлен феномен, получивший название «аспиринорезистентность», подразумевающий отсутствие снижения синтеза тромбоксана на терапии аспирином. Клиническое значение данного феномена до конца не изучено, стандартизованного теста по выявлению «аспиринорезистентных» пациентов, который можно было бы рекомендоватьв широкую практику, в настоящее время нет. Аспирин должен назначаться с учётом клинических показаний и противопоказаний.

Назначить гепарин (нефракционированный или гепарин с низким молекулярным весом в лечебной дозе) + варфарин в дозе 5 мг в течение 2-х дней
Измерить МНО на третий день
МНО	Действие
< 1,8	Продолжить гепарин в лечебной дозе. Увеличить дозу варфаринана 1/2 таблетки. Определить МНО через 1 день.
1,8-2,0	Продолжить гепарин в половинной лечебной дозе. Дозу варфарина не менять. Определить МНО на следующий день.
2,0-3,0	Отменить гепарин. Дозу варфарина не менять.

Существует мнение экспертов, что при проведении малых хирургических вмешательств (стоматологические, дерматологические, удаление катаракты) можно не отменять АВК на период вмешательства, однако это возможно в случае использования местно гемостатической губки и уверенности в обеспечении адекватного гемостаза. Тем не менее, по нашему мнению, более безопасным является отмена варфарина на 2-3 дня с возобновлением терапии сразу же после процедуры.

В случае проведения экстренного хирургического или инвазивного вмешательства у больного, принимающего адекватную дозу АВК, рекомендуется назначить витамин К 1 (2,5-5мг) в/в или per os . Если существует необходимость в более быстром снижении МНО, показано введение свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса в сочетании с в/в введением небольших доз витамина К.

Литература

1. ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 2375-2414.

2. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008; 29: 2388-2442.

3. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute non- ST- segment elevation acute coronary syndrome 2008. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.

4. ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2008. Eur Heart J 2007; 28: 1462-1536.

5. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidenced-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) . Chest 2008; 133 (Suppl): 67S-887S.

Приложения .

План обязательного обследования больного до назначения варфарина

Для верификации противопоказаний и уточнения состояния потенциальных источников кровотечений до назначения антикоагулянтоврекомендуется проведениеобследования больного.

Общий анализ крови (признаки анемии).
Биохимический анализ крови (печеночные ферменты, общий белок, билирубин, креатинин).
Коагулограмма (МНО и протромбин).
Анализ кала на скрытую кровь.
Общий анализ мочи/ анализ мочи по Нечипоренко .
Ультразвуковое исследование почек.
Осмотр гинеколога.

План дополнительного обследования больного до назначения варфарина (при наличии показаний)

1. Эзофагогастродуоденоскопия для больных с анамнезом язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки/положительным результатом анализа кала на скрытую кровь/болевым синдромом в животе.

2. Осмотр окулистомдля больных свысокой артериальной гипертонией для исключения кровоизлияний на глазном дне.

3. Компьютерная и/или магнитно-резонансная томография у больных, перенесших инсульт для исключения геморрагического характера инсульта.

Противопоказания к назначению антагонистов витамина К.

Перед назначением варфарина необходимооценить наличие противопоказаний.

Абсолютными противопоказаниямик назначению варфарина являютсяаллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч в 1 мм 3).

Противопоказания к назначению варфарина

1. Непереносимость или аллергия на препарат

2. Наличие

заболеваний и

состояний,

потенциально

развитием

кровотечений

внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации

геморрагический инсульт в анамнезе

активное кровотечение любой локализации

недавняя травма или операция

язвенная болезнь желудка или 12 п.к. в стадии обострения

гиповитаминоз витамина К

злоупотребление алкоголем

портальная гипертензия с варикозным расширением венпищевода,

нарушение функции почек (креатинина крови > 200 ммоль/л)

нарушение функции печени с более чем 3-х кратным повышением уровня гепатоспецифичных ферментов

высокаяАГ, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД ³ 160/100 мм рт. ст.)

тромбоцитопения

необходимость постоянного приема НПВС

злокачественные новообразования

тяжелые нарушения ЦНС ванамнезе

деменция

отсутствие возможности лабораторного контроля

зауровнемантикоагуляции

Все остальные состояния являютсяотносительными противопоказаниями, ивыбор осуществляется на основаниииндивидуальной оценки отношения пользы и риска кровотечений.

Перед назначением варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, такие как кровотечение из желудочно-кишечного тракта,макрогематурия, метроррагии в менопаузе у женщин. Варфарин может быть назначен после проведения соответствующего обследования, подтверждающего отсутствие риска кровотечения в настоящее время.

Подбор дозы варфарина

Начало терапии варфарином предусматривает назначение насыщающей дозы5-7,5 мг втечение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы ориентируясь на достигнутый уровень МНО. Меньшие стартовые дозы варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную недостаточность или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.

В период побора индивидуальной дозы варфарина, контроль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. П ри получениидвух последовательных значений МНО в целевом диапазоне, следующее измерение следует провести через 1 неделю, а в дальнейшем уровень МНО измеряется 1 раз в месяц. При изменении дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм АВК, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней. Алгоритм подбора дозы варфарина представлен в таблице.До получения результатов проводимых в настоящее время специальных рандомизированных исследований рутинное использование фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.

Первые два дня - 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина
3 день	Утром определить МНО.
	МНО <1,5	Увеличить суточную дозу на ½ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 1,5-2,0	Увеличить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 2,0-3,0*	Оставить суточную дозу без изменений. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО 3,0-4,0	Уменьшить суточную дозу на ¼ таблетки. Определить МНО через 1-2 дня.
	МНО >4,0
4-5 день	Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5-ти дней, дальнейшая кратность МНО 1 раз в два дня с использованиемалгоритма 3-годня.

Примечание: * терапевтический диапазон МНО при применении варфарина безантиагрегантовсоставляет для больных мерцательной аритмией неклапанной этиологии 2,0-3,0, при имплантации искусственных клапанов сердца 2,5-3,5, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0-3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0-2,5.

Доза варфарина на протяжении терапии может изменяться, в зависимости от показателя МНО (кратность измерения которого, в среднем, составляет 1 раз в месяц)и других факторов (сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия и др).

Существуютмедикаменты и вещества растительного происхождения, влияющие на метаболизм АВК. Предпочтение следует отдавать препаратам, действие эффект которых на антикоагулянтный эффект незначим.Использование препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, требует коррекции дозы последнего и контроля МНО через 3-5 дней.

	УвеличиваютэффектАВК	УменьшаютэффектАВК
Лекарства	Антибиотики пенициллины цефалоспорины2-3-го поколения монолактамы эритромицин тетрациклин метронидазол Кардиологические препараты амиодарон пропафенон хинидин дизопирамид Аспирин Нестероидные противовоспалительные средства Анаболические стероиды H2- блокаторы и ингибиторы протоновой помпы: циметидин омепразол изониазид Ловастатин Аллопуринол	Седативные и противосудорожные барбитураты карбамезепин Цитостатики азатиоприн циклоспорин Гастроэнтерологические препараты сукральфат антациды Противотуберкулезные препараты: Рифампицин
Пищевые продукты	Гинко Билоба, чеснок, дягиль, экстракт папаи, витамин Е, Дьяволов коготь (входит в состав БАД для лечения артрита),шалфейкраснокорневищный(входит в состав Болюсов Хуато)	Продукты, содержащие большое количество витамина К: зеленые бобы, шпинат, листья зеленого салата, авокадо. Женьшень, Коэнзим Q10
Состояния	Однократное употребление алкоголя Печеночная недостаточность Плохая усвояемость и усиленная потеря белка в кишечнике Гипертиреоз Лихорадочное состояние Почечная недостаточность *	Хроническое употребление алкоголя Почечная недостаточность **

Примечания: * - снижение уровня альбуминаплазмы приводит к тому, что бо¢ льшее число молекул кумарина находится в свободном состоянии, что повышает чувствительностькАВК; ** -за счет снижения скорости связывания кумаринов с альбумином из-за качественных изменений в последнем

Существуют пациенты, значения МНО у которыхзначительно различаются от измерения к измерению. Для больных, длительно принимающих варфарин, и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснитьстандартными причинами, эксперты рекомендуют использование ежедневнонебольших доз витамина К (100-200мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО.

Геморрагические осложнения при лечении антагонистами витамина К

Основной опасностью терапии АВК является возможность развития кровотечения любой локализации. Очень редко встречаются аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.

Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной или дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического леченияили переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больногодля поиска причины кровотечения и его остановки.Возобновление терапии АВК после большого кровотечения возможно лишь в случае обнаружения и устранения причины кровотечения. Целевой диапазон МНО у пациентов, перенесших кровотечение, должен быть снижен до 2,0-2,5.

Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения,не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения, требует временной отмены АВК впредь до остановки кровотечения, поиска его возможной причины икоррекции дозы варфарина. В случае рецидивирования малых геморрагийцелевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.

Наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время насыщения АВК необходимконтроль анализов мочи для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь.

У больных с анамнезом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно один раз в год проводитьэзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и дважды в год курсы противоязвенной терапии. При появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения язвенной болезни или гастрита, целесообразно проведение внеочереднойЭГДС.

Назначение варфаринабольным с артериальной гипертонией возможно только после достижения адекватного артериального давления. В период дестабилизации артериальной гипертонииварфарин необходимо отменить и возобновить лечение только после коррекции гипотензивной терапии и стабилизации артериального давления.

Наиболее частой проблемой у больных с артериальной гипертонией, принимающих АВК, являются носовые кровотечения, возникающие при повышении артериального давления. Необходимо разъяснить пациенту, что развившееся носовое кровотечение, в первую очередь может быть обусловлено повышением артериального давления. Быстрый дополнительный прием больным гипотензивных препаратов часто способствует прекращению кровотечения в домашних условиях.

Необходимо проинформировать пациента, что в случае развития большогокровотечения ему необходимосрочносвязаться с врачом. В случае развития незначительной кровоточивости (кровоточивость десен, носовое кровотечение, синяки, потемнение цвета мочи, появление незначительного количества крови в кале при дефекации) необходимо проинформировать врача и самостоятельно пропустить прием варфарина.

Тактика врача при бессимптомном повышении МНО определяется степенью его повышения, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначениефитоменадиона (витамина К 1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы. (смотри таблицу). К сожалению, в нашей странеиз предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену антагонистов витамина К и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная формавитамина К 1 (в дозе 1-2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.

Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К 1 . Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессыкарбоксилирования, поэтому эффект после его приёма наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К- зависимых факторов свёртывания. Имеющийсяв распоряжении врачей отечественныйпрепарат фитоменадионв капсулах по 0,1 г, содержащий 10% масляный раствор витамина К 1 , не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так какдоза витамина К, равная 10 мг, вызываетрезистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.

Риск кровотечений возрастает при проведении любых инвазивных вмешательств – стоматологические офтальмологические, урологические процедуры, фиброскопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.

Проведение любых инвазивных вмешательств на фоне продолжающейся терапии варфариномспособствуетповышению риска периоперационных кровотечений. Альтернативой варфарину в период подготовки и проведения хирургического вмешательства является гепарин, как нефракционированный, так и низкомолекулярный.

<5,0

Нет большого

¯ очередную дозу или пропустить

дополнительно МНО

при небольшом МНО, особенно при наличии причины, ничего не менять, дополнительно МНО

>5,0но <9,0

Нет большого

пропустить 1-2 приёма

участить МНО

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если высокий риск кровотечения

пропустить очередной приём

витамин К (1-2,5 мг per os )

участить МНО

продолжить терапию при терапевтическом МНО в откорректированной дозе

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если нужно о. быстро ¯ МНО (экстр.хирург.вмеш.)

витамин К до 5 мг per os

МНО должно нормализовать в течение 24 часов

если МНО не снизилось то 1-2мг витамина К per os

>9,0

Нет большого

приостановить терапию варфарином

витамин К (2,5 -5,0 мг per os )

МНО должно снизиться в течение 24-48 часов (1В)

участить МНО, при необх. Вит.К, возобновить терапию в откорректированной дозе при достижении терапевтических значений МНО

>5,0

Да большое

Прервать лечение варфарином

витамин К 10 мгв/в медленно + в зависимости от экстренности ситуации:СЗП, концентрат ПК, рекомб.ф VIIa ,. Повторить вит.К каждые 12 часов для стабильности МНО

> терапевти-ческого уровня

Да жизнеугро-жающее

Прервать лечение варфарином

витамин К 10 мгв/в медленно+ СЗП, концентрат ПК, рекомб.ф VIIa , в зависимости от экстренности ситуации. Повторять при необходимости

>5,0 но <9,0

Нет большого

Если принято решение дать витамин К, то лучше per os чем п/к

Практически все пациенты, страдающие от болезней сердца, должны принимать особые лекарства, разжижающие кровь. Все эти препараты можно разделить на 2 основных вида: антикоагулянты прямого действия и антагонисты витамина К (непрямое действие). Как же разобраться, в чем различие между этими подвидами и каков механизм их воздействия на организм?

Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.

Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты

Варфарин и другие производные кумарина - наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.

Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.

Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия

Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.

Недостатки антагонистов витамина К

Варфарин - настоящий «старожитель» фармацевтического рынка

До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.

К самым распространенным можно отнести:

узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.

Что может повлиять на эффект от приема антагонистов витамина К?

На антикоагулянтный эффект АВК могут существенно повлиять такие факторы:

возраст;
масса тела;
существующая диета;
прием травяных добавок;
прием других лекарств;
генетические болезни.

Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия

За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.

Прямые антикоагулянты - единственная альтернатива антагонистам витамина К

Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:

быстрое начало действия;
относительно короткий период полураспада;
наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
фиксированную дозировку;
отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.

Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.

Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия

Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») - это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.

Прадакса - наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия

Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.

Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.

Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.

Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.

В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина

Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.

Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?

Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.

Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.

Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков

Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:

геморрагическом диатезе;
заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
во время беременности;
нарушении функции печени и почек;
злокачественных новообразований;
язвенной болезни.

Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.

Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?

Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».

Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.

Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами

Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.

Что делать при передозировке?

Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:

снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.

В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.

Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам

Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).

Показатели смертности при приеме ППА и АВК

У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.

Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.

Введение. Варфарин и другие антагонисты витамина К (АВК) - наиболее часто назначаемые препараты при тромбозах и риске тромбоэмболии. АВК блокируют витамин К эпоксид-редуктазного комплекса, который управляет преобразованием определенных глутаматных остатков K витамин зависимых факторов свертывания крови в остатках γ-карбоксиглутаминовой кислоты (ГЛК). Помимо повышенного риска кровотечения АВК-терапия имеет ряд нежелательных побочных эффектов, так как за пределами свертывающей системы для биологической активации множеству белков тоже требуется γ-глютамил-карбоксиляция.

Не имеющий отношение к системе свертываемости крови матричный Gla-белок (MGP) является К витамин зависимым и подвержен влиянию АВК. Исследования на животных моделях показали, что MGP сильный ингибитор кальцификации артериальной стенки сосуда и хряща. В артериях MGP действует как местный ингибитор кальцификации медии сосуда. Хоть ингибиторный механизм до сих пор не полностью изучен, известно, что он включает в себя ингибирование костных морфогенетических белков 2 и 4, подавление остеохондрогенетической трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток и прямое торможение роста кристалла кальция. Для реализации любого из этих механизмов требуется активация MGP посредством К витамин зависимого γ-карбоксилирования. Согласно клиническим исследованиям, лечение АВК ассоциируется с артериальной кальцификацией и ап-регуляцией не карбоксилированного MGP (ucMGP).

Исследование на животной модели показало, что при выключении гена, ответственного за экспрессию MGP, ускорялись изменения интимы с атеросклеротической бляшкой, предшествующие разрыву бляшки и развитию атеротромбоза.

В настоящей работе изучили влияние АВК на кальцификацию коронарных атеросклеротических поражений у пациентов с подозрением ИБС и при посредстве МСКТ сердца, позволяющей количественно определить кальцификацию сосудистой ткани.

Материалы и методы. В общей сложности в исследование было включено 266 пациентов, из которых 133 принимали препараты группы АВК (группа АВК) и 133 индивидуально подобранных по возрасту и полу (контрольная группа). Всем пациентам была выполнена 64-спиральная КТ сердца для оценки степени развития ишемической болезни сердца (ИБС). Коронарная кальцификация оценивалась количественно по Agatston.

На момент обследования у 52 пациентов из группы АВК и 41 контрольной группы не было обнаружено атеросклеротических бляшек. Группа АВК была подразделена на подгруппы по длительности использования препаратов. Средняя продолжительность использования АВК составляла 2,5 ± 1,5 месяца в первой подгруппе (T1), 18,7 ± 8,8 месяцев во второй (T2) и 86,4 ± 47,1 месяца в третьей подгруппе (T3). Контрольная группа также автоматически была подразделена на 3 подгруппы, каждому пациенту основной группы соответствовал конкретный пациент из группы контроля.

Результаты и выводы. После количественной оценки коронарной кальцификации по Agatston в контрольной группе не было никаких существенных различий между средними показателями Agatston в подгруппах (р=0,965). В то же время в группе АВК средняя оценка Agatston увеличивалась пропорционально продолжительности использования АВК (р = 0,029).

Далее для оценки морфологии атеросклеротической бляшки и степени стеноза были проанализированы все коронарные сегменты каждого пациента. Бляшки были классифицированы как кальцинированные, смешанные или некальцинированные. В контрольной группе во всех подгруппах морфология бляшек существенно не различались, а в группе АВК, напротив, с увеличением длительности использования препаратов доля кальцинированных коронарных бляшек значительно увеличилась. Пятьдесят процентов бляшек в первой подгруппе принимающих АВК были кальцинированные, по сравнению с 61,5% во второй подгруппе и 68,5% в третьей (р

Результаты показывают, что использование АВК связано с повышенной кальцификацией атеросклеротической бляшки, а размер и локализация отложения кальция являются важными факторами, влияющими на стабильность бляшки.

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

💡 А также по теме:

Двигатель советского здравоохранения С иронией относимся к "выдающемуся организатору отечественного здравоохранения, видному государственному деятелю", но были такие, кого мы должны вспоминать с благодарностью и почтением...
Гораздо больше, чем гастроэнтерит: тяжелый случай гипопитуитаризма Пациентка маялась, но картина заболевания не могла подсказать докторам однозначный ответ, да ещё и неправильно определили кровопотерю или решили не говорить правды о кровотечении, сдвинув решение...
Томас Гетц: Время менять дизайн медицинских данных История болезни пациента полна информации, трудно читаема и плохо воспринимаема. Но она может сделать пациента более здоровым, если вы будете знать как правильно ее использовать. В TEDMED, Томас Гетц...
Искать атеросклероз, не найти, но не сдаваться Ежегодно сердечно-сосудистые заболевания отнимают жизнь у 17,5 миллионов землян, что обосновывает мировой приоритет профилактики, основанной на прогнозировании риска их развития. Основной интерес...
Интенсивность физической нагрузки и скорость синтеза мышечного белка Неправильно тренироваться до изнеможения, постоянно увеличивая нагрузки, организм живёт по собственным законам, предпочитая малые нагрузки в очень большом количестве...

По данным статистики, различные тромбоэмболические осложнения (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) занимают одно из лидирующих мест в структуре смертности населения России. В медицине для лечения подобных состояний применяются антикоагулянты – вещества, которые препятствуют формированию тонких нитей фибрина под действием факторов свертывания, тормозят рост уже сформировавшегося тромба и увеличивают активность внутренних фибринолитических (направленных на рассасывание тромба) ферментов.

Показать всё

Классификация препаратов

В настоящее время классификация антикоагулянтов основывается на точках приложения их воздействия в организме. Выделяют препараты:

Прямого действия (например, гепарин). Действуют быстро, их эффект связывают с непосредственным действием на свертывающую систему крови посредством формирования комплексов с разными факторами свертывания и торможения трех фаз свертывания.
Непрямого действия (антагонисты витамина К). Действуют долго, но после латентного («немого») периода останавливают активацию фермента, участвующего в преобразовании витамина К, тем самым прекращая выработку витаминозависимых плазменных факторов свертывания (II, VII, IX, X).

Антикоагулянты прямого действия

Нефракционированный гепарин (НФГ) – это естественное вещество, получаемое из органов домашних животных. Механизм его действия основан на способности связывания с антитромбином и повышении этим его способности дезактивировать факторы свертывания IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Особенно чувствительным к воздействию комплекса гепарин -антитромбин является тромбин (фактор IIa).

Действие гепарина осуществляется исключительно при парентеральном введении: после внутривенного применения активность проявляется немедленно, при подкожном введении – через 20-60 минут с биодоступностью 10-40% (то есть только этот процент вещества достигает системного кровотока). Из-за того, что нефракционированный гепарин связывается с белками плазмы крови, этот препарат часто проявляет непредсказуемое антикоагулянтное действие. Для создания и поддержания необходимой терапевтической концентрации гепарина в крови необходимо его постоянное внутривенное введение или регулярные подкожные инъекции с учетом биодоступности. Для контроля лечения требуется определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого должны оставаться в пределах 1,5-2,3 контрольной величины.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – химически или ферментативно обработанный нефракционированный гепарин. Механизм действия аналогичен НФГ, но НМГ значительно более активны в отношении фактора свертывания Xa, чем тромбина. При внутривенном введении максимальная активность проявляется уже через 5 минут, при подкожном введении – через 3-4 часа с биодоступностью более 90%, поэтому для поддержания стойкого уровня антикоагулянтной активности плазмы не надо проводить постоянное внутривенное вливание, в отличие от НФГ. Дозирование препарата проводят индивидуально под контролем анти-Xa активности крови.

Фондапаринукс натрия – препарат, избирательно дезактивирующий фактор свертывания Xa. Биодоступность вещества при подкожном введении составляет 100%, а активность поддерживается на протяжении 17-21 часов, поэтому для достижения терапевтической концентрации достаточно однократной подкожной инъекции.

Бивалирудин – вещество, прямо тормозящее активность тромбина, единственный зарегистрированный в России препарат подобного действия для парентерального введения. Его действие направлено не только на циркулирующий в крови тромбин, но и на тромбин внутри сформированного тромба. Препарат вводят исключительно внутривенно, причем время его активности составляет только 25 минут. Назначаемые дозы фиксированы и не требуют контроля показателей свертывания крови.

Новые препараты

Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) направлены на избирательное торможение какого-либо фактора свертывания.

Их эффективность и безопасность доказана крупными исследованиями, а при применении не требуется лабораторный контроль.

Дабигатрана этексилат в организме преобразуется в активное вещество дабигатран, действует на тромбин, на 80% выводится почками и в 10% случаев вызывает расстройство пищеварения. Апиксабан и ривароксабан изначально относятся к активным препаратами, не нуждающимся в трансформации после поступления, действуют на Xa фактор свертывания. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет более 50%, а прием ривароксабана натощак повышает ее почти до 100%. Препараты не вызывают непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Антикоагулянты непрямого действия

Антагонисты витамина К (АВК) – препараты, блокирующие переход витамина К в активную форму, требующуюся для образования протромбина, VII, IX и X факторов свертывания в печени. Действия лекарств этой группы связывают с удалением функционирующего протромбина из сыворотки крови. АВК применяют внутрь в таблетках, при этом их биодоступность составляет более 90%. Варфарин является препаратом выбора из-за обеспечения наиболее устойчивого антикоагулянтного эффекта. Возможны трудности в подборе дозировок лекарств: требуется их четкое регулирование по международному нормализованному отношению (МНО), а эффект от первой дозы проявляется только через 5 суток после употребления. Передозировка АВК лечится приемом витамина К – антидота.

Показания, противопоказания и побочные эффекты

Показания, противопоказания и побочные действия прямых антикоагулянтов. представлены в таблице:

Список препаратов	Показания	Противопоказания	Побочные эффекты
Нефракционированный гепарин	1. Начальное лечение острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная форма стенокардии). 2. Профилактика и терапия тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. 3. Профилактика и терапия осложнений при наличии искусственных сердечных клапанов, внутрисосудистых манипуляциях, гемодиализе, искусственном кровообращении. 4. Предотвращение тромбирования внутрисосудистых катетеров	1. Гиперчувствительность. 2. Тромбоцитопения менее 100*10 9 /л. 3. Иммунная форма тромбоцитопении, как осложнение гепаринотерапии в анамнезе. 4. Неконтролируемое активное кровотечение (кроме ассоциированного с ДВС). 5. Предполагаемое внутричерепное кровотечение	Кровотечения; аллергические реакции; гиперкалиемия; головная боль, лихорадка, озноб; периферическая нейропатия; повышение АлАТ, АсАТ;
Низкомолекулярные гепарины	Те же, что у нефракционированного гепарина	Те же, что у нефракционированного гепарина, а также аллергия на продукты из свинины	Кровотечения; аллергические реакции; остеопороз; гиперкалиемия; тошнота, диарея; повышение АлАТ, АсАТ; местные реакции при подкожных инъекциях
Фондапаринукс натрия	1. Ранняя терапия острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия). 2. Профилактика и терапия тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 3. Терапия тромбозов подкожных вен нижних конечностей	2. Геморрагический диатез. 4. Активное кровотечение. 5. Бактериальный эндокардит	Кровотечения; аллергические реакции; гипокалиемия; боли в животе; повышение АлАТ, АсАТ; местные реакции при подкожных инъекциях
Бивалирудин	1. Чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ), в том числе в комплексе первичных процедур при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST. 2. Терапия иммунной тромбоцитопении, как осложнения гепаринотерапии	1. Аллергия или гиперчувствительность. 2. Геморрагический диатез. 3. Тяжелая почечная недостаточность. 4. Тяжелое активное кровотечение. 5. Подострый бактериальный эндокардит. 6. Возраст до 18 лет. 7. Тяжелая артериальная гипертония	Кровотечения; аллергические реакции
Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан)	1. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при плановом эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов. 2. Профилактика инсультов и тромбоэмболий при фибрилляции предсердий	1. Гиперчувствительность. 2. Продолжающееся кровотечение. 2. Геморрагический диатез. 4. Геморрагический инсульт в анамнезе. 5. Тяжелая почечная и печеночная недостаточность. 6. Беременность и лактация. 7. Возраст до 18 лет	Кровотечения; повышение АлАТ и АсАТ; гипербилирубинемия; диспепсия (у дабигатрана этексилата)

Показаниями к назначению антагонистов витамина К являются:

профилактика и терапия венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии;
терапия тромбоэмболических событий у пациентов группы высокого риска (при наличии искусственных клапанов, фибрилляции предсердий);
профилактика коронарных осложнений при ишемической болезни сердца;
профилактика тромботических событий при антифосфолипидном синдроме (повышенный волчаночный антикоагулянт).

Противопоказания для Варфарина:

Тип антикоагулянта Пример торгового названия (производитель) Апиксабан Прямой ингибитор фактора Xa Эликвис (Bristol-Myers Squibb Company; Pfizer) Аценокумарол Антагонист витамина К Синкумар (ICN Polfa Rzeszow) Бивалирудин Прямой ингибитор тромбина Ангиокс (Ben Venue Laboratories Inc.) Варфарин Антагонист витамина К Варфарекс (Гриндекс АО) Гепарин натрия Прямого действия Тромблесс (НИЖФАРМ ОАО), Лиотон (A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r. L.), Гепарин (Синтез ОАО) Дабигатрана этексилат Прямой ингибитор тромбина Эликвис (Bristol-Myers Squibb Company), Прадакса (Boehringer Ingelheim Pharma) Ривароксабан Прямой ингибитор фактора Xa Ксарелто (Bayer Pharma AG) Фениндион Антагонист витамина К Фенилин (Таллиннский фармацевтический завод) Фондапаринукс натрия Прямой ингибитор фактора Xa Арикстра (Glaxo Wellcome Production) Эноксапарин натрия Прямого действия, низкомолекулярный гепарин Клексан (Sanofi-Winthrop Industrie)