ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Вводится взамен ФС 42-0091-02

Настоящая фармакопейная статья распространяется на плазму для фракционирования, представляющую собой жидкую часть крови человека, остающуюся после отделения клеточных элементов крови, заготовленной с антикоагулянтом. Плазму для фракционирования получают из цельной крови человека методами центрифугирования, афереза и др. Плазма человека для фракционирования не должна содержать антибактериальных и противогрибковых средств.

Плазма человека для фракционирования используется в качестве субстанции для производства препаратов крови человека.

Доноры

Для производства плазмы крови человека может быть использована плазма здоровых доноров, отобранных по результатам медицинского обследования, изучения медицинского анамнеза и лабораторного исследования крови в соответствии с требованиями действующих нормативных правовых актов.

Зарегистрированные данные должны обеспечить идентификацию и прослеживаемость донора, каждой единицы плазмы, включённой в пул, а также связанных с ними образцов для лабораторных исследований.

Индивидуальная единица плазмы

Индивидуальная единица плазмы подвергается обязательному тестированию на отсутствие поверхностного антигена вируса гепатита В, на антитела к вирусу гепатита С, антигены ВИЧ p24, антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, возбудителю сифилиса. Образцы плазмы с отрицательными результатами тестов иммуноферментного анализа объединяют в минипулы и подвергают исследованию на наличие нуклеиновых кислот вирусов иммунодефицита человека, вирусов гепатитов В и С. При положительных результатах тестов плазму таких доноров бракуют и уничтожают.

Плазма, предназначенная для выделения лабильных белков (факторов свёртывания крови), должна быть заморожена до температуры минус 25°С и ниже не позднее 24ч после донации.

Плазма, предназначенная для выделения стабильных белков (альбумин, иммуноглобулины), полученная аферезом, должна быть заморожена до температуры минус 20°С и ниже не позднее 24ч после донации, а полученная иными способами до температуры минус 20°С и ниже не позднее 72ч после донации.

Для заготовки крови и ее компонентов используют полимерные контейнеры одноразового применения, соответствующие установленным требованиям. Упаковка должна быть герметичной для исключения контаминации микроорганизмами.

Карантинизация

Индивидуальные единицы плазмы подвергаются карантинизации в соответствии с действующими нормативными правовыми актами. При выявлении у донора гемотрансмиссивных инфекций в период карантинизации или наличии в крови донора по истечении срока карантинизации специфических и неспецифических маркеров гемотрансмиссивных инфекций, замороженная плазма, заготовленная от донора, должна быть изолирована, подвергнута дезинфекции и утилизирована с обязательной регистрацией этой процедуры.

Перед формированием производственного пула (загрузки) индивидуальные единицы плазмы объединяют для проведения испытаний по показателям. При производстве препаратов крови производственный пул (загрузку) плазмы обязательно тестируют на антиген ВИЧ p24 и антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, на антитела к вирусу гепатита C, поверхностный антиген вируса гепатита B, возбудитель сифилиса методами иммуноферментного анализа и на наличие нуклеиновых кислот вирусов иммунодефицита человека, вирусов гепатитов В и С методом полимеразной цепной реакции.

Результаты тестирования производственного пула по вирусной безопасности плазмы должны быть отрицательными.

Количество объединяемых индивидуальных единиц плазмы указывают в фармакопейной статье.

ИСПЫТАНИЯ

Описание

В замороженном состоянии – плотная затвердевшая масса желтоватого цвета. До замораживания и после размораживания (оттаивания) – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от светло-жёлтого до зеленоватого цвета. Не допускается наличие мути и хлопьев.

Примечание

Оттаивание индивидуальных единиц плазмы проводят при температуре (35-37)°С в течение 15 мин.

Подлинность (видоспецифичность)

Подлинность плазмы для фракционирования подтверждают наличием только сывороточных белков крови человека. Испытание проводят с использованием сывороток против сывороточных белков крови человека, крупного рогатого скота, лошади и свиньи методом иммуноэлектрофореза в геле в соответствии с или методом иммунодиффузии в геле в соответствии с .

Гемпигменты

Оптическая плотность испытуемого раствора должна быть не более 0,25. Определение проводят в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях» в кюветах с толщиной слоя 10 мм при длине волны 403 нм относительно воды.

Примечание

Подготовка испытуемого образца. Испытуемый образец плазмы для фракционирования разводят 0,9 % раствором натрия хлорида в соотношении 1:4.

рН

От 6,5 до 7,5. Испытание проводят потенциометрическим методом в соответствии с , используя размороженную плазму.

Стерильность

Плазма должна быть стерильной. Испытание проводят в соответствии с . Метод определения указывают в фармакопейной статье.

Содержание белка

Не менее 5 %. Определение проводят подходящим методом в соответствии с .

Специфическая активность

В плазме человека для фракционирования, используемой для производства препаратов иммуноглобулина человека нормального, указывают количественное содержание антибактериальных антител (минимум против одного возбудителя) и противовирусных антител (минимум против одного возбудителя), например, содержание антиальфастафилолизина должно быть не менее 0,5 МЕ/мл; содержание противокоревых антител должно быть не менее 1:80. Определение проводят по методике(ам), указанной(ым) в нормативной документации (например, содержание противокоревых антител — в реакции пассивной гемагглютинации, содержание антиальфастафилолизина — в реакции нейтрализации гемолитических свойств стафилококкового альфа-токсина) с использованием стандартных образцов.

В плазме для фракционирования, используемой для производства препаратов иммуноглобулинов человека специфического и специального назначения, указывают количественное содержание специфических антител. Например, в плазме для фракционирования, используемой для производства иммуноглобулина человека антистафилококкового содержание антиальфастафилолизина должно быть не менее 3 МЕ/мл в плазме для фракционирования, используемой для производства иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита содержание антител против вируса клещевого энцефалита должно быть не менее 1:10; в плазме человека для фракционирования, используемой для производства иммуноглобулина человека против гепатита В содержание антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита В должно быть не менее 5 МЕ/мл и др. Определение проводят по методике(ам), указанной(ым) в нормативной документации с использованием стандартных образцов.

В плазме для фракционирования, используемой для производства препаратов факторов свертывания крови, проводят определение активности фактора VIII в соответствии с . Активность фактора VIII должна быть не менее 0,7 МЕ/мл. Испытание проводят в объединенной пробе, содержащей не менее 10 индивидуальных единиц плазмы.

Вирусная безопасность

Поверхностный антиген (HBsAg ) и нуклеиновая кислота вируса гепатита В

Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1, ВИЧ-2) и нуклеиновая кислота вируса иммунодефицита человека

Должны отсутствовать. Определение проводят иммуноферментным методом и методом полимеразной цепной реакции с коммерческими тест-системами, разрешенными к применению в РФ, в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциями.

Антитела к вирусу гепатита С и нуклеиновая кислота вируса гепатита С

Должны отсутствовать. Определение проводят иммуноферментным методом и методом полимеразной цепной реакции с коммерческими тест-системами, разрешенными к применению в РФ, в соот­ветствии с прилагаемыми к ним инструкциями.

Антитела к возбудителю сифилиса

Плазма не должна содержать ан­тител к возбудителю сифилиса. Определение проводят иммунологическим методом в реакции микропреципитации с коммерческими диагностическими наборами или иммуноферментным методом с коммерческими тест-системами, разрешенными к применению в РФ, в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциями.

Упаковка и маркировка

Первичная упаковка (полимерные контейнеры одноразового применения) должна быть герметичной, обеспечивать сохранение заявленных свойств плазмы в течение регламентированного срока годности и разрешена к применению для упаковки лекарственных средств.

На этикетке упаковки указывают наименование и адрес организации донорства крови и ее компонентов, идентификационный номер донации, группу крови АВО и резус-фактор, дату донации, дату производства единицы плазмы (в случае, когда не совпадает с датой донации), дату окончания срока хранения, наименование и объем антикоагулянта и (или) добавочного раствора, наименование компонента крови, объем или массу крови либо компонентов крови, условия хранения, указание на дополнительную обработку (облучение, фильтрацию, инактивацию), надпись: «Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В отсутствуют».

Хранение

Хранят при температуре минус 30°С и ниже.

Транспортирование

Осуществляется при температуре минус 25 о С и ниже в специальных рефрижераторах (камерах, модулях), оборудованных датчиками и регистрирующими температуру устройствами.

Guideline on plasma-derived medicinal products

• Включение в основной текст Руководства по оценке риска вирусной передачи - новая глава 6 Руководства по лекарственным препаратам, полученным из плазмы (CPMP / BWP /5180/03);
• Ссылку на руководство по замене испытания пирогенности на кроликах альтернативным для лекарственных препаратов, полученных из плазмы (EMEA / CHMP / BWP /452081/2007), испытанием.

1.Введение (справочные сведения)

Плазма человека содержит множество белков, которые, после выделения, очистки и включения их в лекарственные препараты, играют большую роль в медицине. Препараты, полученные из плазмы, являются сохраняющей жизнь терапией, однако количество плазмы для фракционирования ограничено числом доноров. В связи с этим, в целях обеспечения наилучшего использования донорской крови/плазмы обмен промежуточными продуктами между производителями или использование вариантного процесса производства (см. ниже) возможно.

Несмотря на то что терапевтическое применение переливания крови восходит к началу 20-го века, широкое применение лекарственных препаратов, выделенных из плазмы человека, началось лишь в 1940 гг. после внедрения технологии фракционирования плазмы, изобретенной Коном и коллегами.

Совершенствование технологии очистки белков и молекулярного разделения позволили получить большое разнообразие препаратов, медицинское назначение которых охватило широкую область, их терапевтическая ценность не вызывает сомнений. Вместе с тем, хорошо известно о потенциале вирусной передачи, и в связи с большим числом донаций, объединяемых в пул, одна контаминированная серия препарата, полученного из плазмы, контаминация которой может быть обусловлена одной донацией, возможна передача вирусного заболевания большому числу реципиентов. Установление в середине 1980-х гг. того, что лекарственные препараты, полученные из плазмы, в особенности концентраты факторов свертывания, стали причиной массированной передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и гепатита C (ранее называемого гепатитом ни A, ни B), привело к крупным изменениям в процессах производства с внедрением специальных стадий инактивации или элиминации этих и других гемоконтактных вирусов. В 1990-х и начале 2000-х гг. в определенных лекарственных препаратах, полученных из плазмы, обнаруживались инфекционные безоболочечные вирусы. В связи с этим недавние усовершенствования процессов были направлены на дальнейшее сокращение содержания безоболочечных вирусов, таких как гепатит A (ВГA) и парвовирус B19 (B19V).

К мерам, принимаемым для предотвращения инфицирования, относятся отбор доноров, скрининг отдельных донаций и пулов плазмы на инфекционные маркеры известных вирусов и валидация процесса производства на предмет инактивации и элиминации вирусов. Начиная с 1990-х гг. меры, направленные на минимизацию контаминации исходной плазмы, были улучшены за счет совершенствования наборов для серологических тестов и использования технологии амплификации нуклеиновых кислот (ТАН) с целью обнаружения вирусной ДНК и РНК, тем самым сократив серонегативное окно, в течение которого, инфицированные донации не обнаруживаются.

Недавние случаи подтвержденной ятрогенной вариантной болезни Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ) вследствие переливания крови у человека в Соединенном Королевстве стали сильным подтверждением того, что вБКЯ передается при переливании крови. После выявления первых случаев вБКЯ в 1998 г. КМЛП ввел предупредительные меры по минимизации риска передачи инфекционности через лекарственные препараты, полученные из плазмы, которые постоянно пересматриваются и обновляются по мере необходимости.

В ЕС юридическое основание минимальных стандартов качества и безопасности исходного материала лекарственных препаратов, полученных из плазмы, создавалось параллельно с фармацевтическим законодательством, поэтому в фармацевтическую были заложены специальные нормы. В данном законодательстве была предусмотрена возможность централизованной сертификации мастер-файла плазмы.

В 2003 г. Европейский парламент и Совет приняли рамочную , «Устанавливающую стандарты качества и безопасности при сборе, испытании, обработке, хранении и дистрибуции крови и компонентов крови человека…», также известную как . Тем самым, начиная с 8 февраля 2005 г. , внесшая изменения в , устанавливает требования к сбору и испытаниям крови и компонентам крови человека, независимо от целей их применения. В развитие этой Комиссией были приняты технические Директивы , 2005/61/EC и 2005/62/EC. Кроме того, Советом Европы составлено «Руководство по приготовлению, применению и обеспечению качества компонентов крови», содержащее комплекс мер, направленных на обеспечение безопасности, эффективности и качества компонентов крови.

Настоящее руководство распространяется на:

лекарственные препараты, содержащих в качестве действующих веществ белки, полученные из плазмы;

исследуемые лекарственные препараты, содержащие в качестве действующих веществ белки, полученные из плазмы;

белки, полученные из плазмы, используемые в качестве вспомогательных веществ лекарственных препаратов, включая исследуемые лекарственные препараты;

белки, полученные из плазмы, используемые в качестве дополнительных веществ в медицинских изделиях.

2.Сфера применения

Лекарственные препараты, полученные из крови и плазмы человека, подпадают под определение пункта 10 статьи 1 : «Лекарственные препараты, основанные на компонентах крови, приготовленные промышленным способом государственными или частными организациями, к таким лекарственным препаратам, в частности, относятся альбумин, факторы свертывания и иммуноглобулины человеческого происхождения». Более того, фармацевтическое законодательство также применяется к плазме, приготовленной методом, включающим промышленный процесс (часть 1 статьи 2 ). Примером последней категории является плазма, обработанная растворителем-детергентом.

Многие части настоящего руководства также могут быть применимы к действующим веществам, выделенным из клеточных компонентов, таким как гемоглобин.

В соответствии с частями 1, 2 и 6 статьи 3 сфера применения не включает кровь и компоненты крови. Более того, она не охватывает лекарственные препараты, приготовленные в непромышленном масштабе для отдельных пациентов в соответствии с медицинским назначением, однако многие части, содержащиеся в настоящем документе, могут быть применимы к ним.Директиве 2001/83/ EC на вместе с соответствующими Директивами Комиссии , 2005/61/EC и 2005/62/EC, по существу, должна обеспечить выполнение минимальных стандартов качества и безопасности крови и компонентов крови в государствах-членах ЕС. Эти требования также распространяются, если применимо, на кровь/плазму и лекарственные препараты, полученные из плазмы, импортируемые из третьих стран.

Кроме того, законодательным требованием является подтверждение производителем постоянства качества серий лекарственного препарата, полученного из плазмы, перед выведением их на рынок. Кроме того, необходимо, насколько это позволяет сегодняшнее состояние техники, подтвердить отсутствие определенных вирусных контаминантов.

Стандарты Европейской фармакопеи в отношении лекарственных препаратов, полученных из плазмы, приведены в статье «Плазма человека для фракционирования» и частных статьях на лекарственные препараты, полученные из плазмы (Дополнения II и III).

Поскольку свободное движение товаров распространяется на все лекарственные препараты, государства-члены вправе применять более строгие требования к лекарственным препаратам, полученным из плазмы. Договор о функционировании ЕС (пункт «a» части 4 статьи 168 Раздела XIV) гласит, что государства-члены не могут быть ограничены в праве поддержания или введения более строгих защитных мер в части стандартов качества и безопасности крови и производных крови.

Уполномоченный орган вправе потребовать от ДРУ подавать образцы каждого нерасфасофанного лекарственного препарата или каждой серии лекарственного препарата в целях испытания государственной лабораторией перед выпуском ее на рынок (статья 114 по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

37. (6.6) Условия хранения и транспортировки крови или плазмы к предприятию по фракционированию должны быть определены и документально оформлены на всех этапах цепи поставки. Предприятие по фракционированию необходимо уведомлять о любых отклонениях от установленной температуры. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

Оценка и выдача разрешения на выпуск плазмы для фракционирования, используемой как исходное сырье

38. (6.7) Разрешение на выпуск плазмы для фракционирования (из карантина) может производиться только посредством систем и процедур, которые обеспечивают качество, необходимое для производства готовой продукции. Плазма может быть поставлена предприятию по фракционированию или производителю только после документального подтверждения ответственным лицом (или в случае взятия крови или плазмы в третьих странах – лицом с аналогичными обязанностями и квалификацией) того, что плазма для фракционирования соответствует требованиям и спецификациям, установленным в соответствующих договорах, а также того, что все стадии были проведены в соответствии с настоящими Правилами.

39. (6.8) Использование всех контейнеров с плазмой для фракционирования при поступлении на предприятие по фракционированию должно быть разрешено уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что плазма соответствует всем требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации, а также удовлетворяет условиям соответствующего регистрационного досье, в том числе основного досье плазмы, или в случае использования плазмы для программ фракционирования по договору для третьих стран всем требованиям, предусмотренным пунктом 9 настоящего Приложения.

Обработка плазмы для фракционирования

40. (6.9) Стадии процесса фракционирования различаются в зависимости от продукции и производителя. Как правило, они включают различные операции фракционирования, а некоторые из них могут способствовать инактивации или удалению возможной контаминации.

41. (6.10) Должны быть установлены требования к процессам объединения, отбора проб из объединенной плазмы, фракционирования и инактивации или удаления вирусов, которые необходимо соблюдать.

42. (6.11) Методы, используемые в процессе вирусной инактивации, необходимо применять со строгим соблюдением валидированных процедур. Такие методы должны соответствовать методам, которые были использованы при валидации процедур вирусной инактивации. Должно проводиться тщательное расследование всех неудавшихся процедур вирусной инактивации. Соблюдение валидированного технологического процесса является особенно важным в процедурах снижения количества вирусов, поскольку какие-либо отклонения могут представлять риски для безопасности готовой продукции. Должны быть в наличии процедуры, которые учитывают указанные риски.

43. (6.12) Какую-либо повторную обработку или переработку можно производить только после проведения мероприятий по управлению рисками для качества и только на определенных стадиях технологического процесса, что указывается в соответствующем промышленном регламенте.

44. (6.13) Должна быть организована система для четкого разделения и (или) различения лекарственных препаратов или промежуточной продукции, которые прошли и которые не прошли процедуру снижения вирусной нагрузки.

45. (6.14) В зависимости от результата тщательно проведенного процесса управления рисками (с учетом возможных отличий в эпидемиологических данных) может быть разрешено производство по принципу производственных циклов в случае, если на одной производственной площадке обрабатывают плазму или промежуточную продукцию различного происхождения, включая необходимые процедуры четкого разделения и наличие установленных валилидированных процедур очистки. Требования для таких мероприятий должны основываться на соответствующих нормативных правовых актах Российской Федерации. С помощью процесса управления рисками должен быть решен вопрос о необходимости использования специального оборудования в случае реализации программ фракционирования по договору с третьими странами.

46. (6.15) Срок хранения для промежуточной продукции, предназначенной для хранения, необходимо устанавливать на основании данных о стабильности.

47. (6.16) Должны быть установлены и документально оформлены требования к хранению и транспортировке промежуточной продукции и готовых лекарственных препаратов на всех этапах цепи поставок. Необходимо использовать оборудование, которое прошло квалификацию, и процедуры, которые прошли валидацию.

VIII. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА (7)

48. (7.1) Требования к испытаниям на вирусы или другие инфицирующие агенты должны устанавливаться с учетом новых знаний об инфицирующих агентах и наличия валидированных методов испытаний.

49. (7.2) Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата от плазмы) необходимо контролировать с использованием валидированных методов с надлежащей чувствительностью и специфичностью согласно соответствующим фармакопейным статьям Государственной фармакопеи Российской Федерации.

IX . ВЫДАЧА РАЗРЕШЕНИЯ НА ВЫПУСК

ПРОМЕЖУТОЧНОЙ И ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ (8)

50. (8.1) Должен быть разрешен выпуск только таких серий, которые произведены из пулов плазмы, признанных в результате контроля негативными в отношении маркеров вирусных инфекций, передаваемых через кровь, а также соответствующими требованиям фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации (включая какие-либо специальные пределы, ограничивающие содержание вирусов) и утвержденным спецификациям (в частности, основному досье плазмы).

51. (8.2) Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для дальнейшей обработки внутри производственной площадки или поставки на другую производственную площадку, а также выдача разрешения на выпуск готовых лекарственных препаратов должны осуществляться уполномоченным лицом с соблюдением установленных требований.

52. (8.3) Уполномоченное лицо должно осуществлять выдачу разрешения на выпуск промежуточной или готовой продукции, используемой для программ фракционирования по договору для третьих стран, на основании нормативов, согласованных с заказчиком, а также в соответствии с требованиями настоящих Правил. Если такие лекарственные препараты не предназначены для применения в Российской Федерации, к ним могут не применяться требования фармакопейных статей Государственной фармакопеи Российской Федерации.

X . ХРАНЕНИЕ ОБРАЗЦОВ ПУЛОВ ПЛАЗМЫ (9)

53. (9.1) Один пул плазмы может быть использован для производства нескольких серий и (или) лекарственных препаратов. Контрольные образцы каждого пула плазмы, а также соответствующие записи должны храниться не менее одного года после окончания срока хранения полученного из этого пула лекарственного препарата с наибольшим сроком хранения из всех лекарственных препаратов, полученных из этого пула плазмы.

XI. УДАЛЕНИЕ ОТХОДОВ (10)

54. (10.1) Необходимо утвердить процедуры безопасного хранения и удаления отходов, одноразовых и забракованных материалов (например, контаминированных единиц, единиц от инфицированных доноров, а также крови, плазмы, промежуточной продукции или готовых лекарственных препаратов с истекшим сроком годности), что должно оформляться документально.

Приложение № 15

к Правилам организации производства

и контроля качества лекарственных средств

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

I. ПРИНЦИП

1. В настоящем Приложении изложены требования к квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов. С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования) заданным требованиям производители должны проводить валидацию процессов и оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения состава и объема работ по валидации необходимо использовать подход, основанный на оценке рисков.

II. ПЛАНИРОВАНИЕ ВАЛИДАЦИИ

2. Всю деятельность по валидации необходимо планировать. Ключевые элементы программы валидации необходимо четко определить и оформить документально в основном плане валидации или аналогичных документах.

3. Основной план валидации должен быть обобщающим документом, составленным в лаконичной, точной и ясной форме.

4. Основной план валидации должен содержать, в частности, следующую информацию:

(a) цель проведения валидации;

(b) организационную схему деятельности по валидации;

(c) перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

(d) форму документации в виде формы, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

(e) планирование и график выполнения работ;

5. В случае осуществления крупных проектов может возникнуть необходимость составления отдельных основных планов валидации.

III. ДОКУМЕНТАЦИЯ

6. Необходимо разработать письменный протокол с указаниями относительно того, каким образом будут проведены квалификация и валидация. Такой протокол должен быть проверен и утвержден. В протоколе должны быть указаны критические этапы и критерии приемлемости.

7. Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и (или) валидации, обобщающий полученные результаты, содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для устранения отклонений. Любые изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, необходимо оформлять документально с соответствующим обоснованием.

8. После успешного завершения квалификации необходимо оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации.

IV. КВАЛИФИКАЦИЯ

Квалификация проекта

9. Первым элементом проведения валидации новых помещений, систем или оборудования является квалификация проекта.

10. Необходимо показать и документально оформить соответствие проекта требованиям настоящих Правил.

Квалификация монтажа

11. Квалификацию монтажа необходимо проводить для новых или модифицированных помещений, систем и оборудования.

12. Квалификация монтажа должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) проверку монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие утвержденному проекту, включая техническую документацию, чертежи и спецификации;

(b) оценку полноты и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

(c) оценку требований к калибровке;

(d) проверку материалов, использованных в конструкциях.

Квалификация функционирования

13. Квалификация функционирования должна следовать за квалификацией монтажа.

14. Квалификация функционирования должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) испытания, исходя из знаний о процессах, системах и оборудовании;

(b) испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым пределам, то есть в условиях «наихудшего случая».

15. Успешное завершение квалификации функционирования должно способствовать окончательному оформлению инструкций по калибровке, эксплуатации и очистке, проведению обучения операторов, а также установлению требований к профилактическому техническому обслуживанию. Только после этого заказчиком может проводиться приемка помещений, систем и оборудования.

Квалификация эксплуатации

16. Квалификация эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации монтажа и квалификации функционирования.

17. Квалификация эксплуатации должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) испытания с использованием материалов, применяемых в производстве, выбранных заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

(b) испытания при рабочих параметрах, равных верхним и нижним допустимым предельным значениям.

18. Несмотря на то, что квалификация эксплуатации рассматривается как отдельный этап работ, в некоторых случаях целесообразно проводить ее совместно с квалификацией функционирования.

Квалификация установленных (используемых)

технических средств, помещений и оборудования

19. Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров заданным требованиям. Инструкции по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, а также по обучению операторов и ведению отчетов должны быть документально оформлены.

V. ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА

Общие требования

20. Требования и принципы, изложенные в настоящем Приложении, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и повторную валидацию.

21. Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до начала реализации и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может возникнуть необходимость проведения валидации процессов во время текущего производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

22. Используемые помещения, системы и оборудование должны быть квалифицированы, а аналитические методики испытаний – валидированы. Персонал, принимающий участие в проведении валидации, должен быть соответствующим образом обучен.

23. Необходимо проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

Перспективная валидация

24. Перспективная валидация должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

(a) краткое описание процесса;

(b) перечень критических стадий процесса, подлежащих исследованию;

(c) перечень используемых помещений и оборудования (включая измерительное, контрольное, регистрирующее оборудование) с указанием сведений об их калибровке;

(d) спецификации на готовую продукцию при выпуске;

(e) при необходимости перечень аналитических методик;

(f) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

(g) при необходимости дополнительные испытания, которые необходимо провести, вместе с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик;

(h) план отбора проб;

(i) методы регистрации и оценки результатов;

(j) функции и обязанности;

(k) предполагаемый график выполнения работ.

25. С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным для того, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки. Для валидации процесса считается достаточным выполнить три последовательные серии или цикла, при которых параметры находятся в заданных пределах.

26. Размер серии при валидации должен быть равным размеру серии при промышленном выпуске продукции.

27. Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их производства должны полностью соответствовать регистрационному досье и требованиям настоящих Правил, включая удовлетворительный результат проведения валидации.

Сопутствующая валидация

28. В исключительных случаях допускается начинать серийное производство до завершения программы валидации.

29. Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено лицами, имеющими соответствующее полномочие.

30. Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

Ретроспективная валидация

31. Ретроспективная валидация может проводиться только для хорошо отработанных процессов. Проведение ретроспективной валидации не допускается, если в состав продукции, технологический процесс или оборудование недавно были внесены изменения.

32. Ретроспективная валидация указанных процессов основывается на предшествующих данных. При этом требуются составление специального протокола и отчета, а также проведение обзора данных предшествующей эксплуатации с выдачей заключения и рекомендаций.

33. Источники данных для такой валидации должны включать (но не ограничиваться ими) записи по производству и упаковке серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменениях в персонале, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, в том числе карты тенденций, а также результаты изучения ее стабильности при хранении.

34. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны являться представительной выборкой для всех серий, произведенных в течение рассматриваемого периода, в том числе всех серий, не соответствующих спецификациям. Количество серий продукции должно быть достаточным для того, чтобы доказать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса могут понадобиться дополнительные испытания архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных.

35. Для оценки стабильности процесса при проведении ретроспективной валидации необходимо выполнить анализ данных по 10-30 последовательно произведенным сериям, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий может быть уменьшено.

VI. ВАЛИДАЦИЯ ОЧИСТКИ

36. Валидацию очистки необходимо проводить для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков продукта, моющих средств, а также микробной контаминации должно основываться на свойствах применяемых материалов. Эти предельные значения должны быть реально достижимыми и проверяемыми.

37. Для обнаружения остатков или контаминантов необходимо использовать валидированные аналитические методики. Предел обнаружения для каждой аналитической методики должен быть достаточным для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или контаминанта.

38. Как правило, необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако необходимо уделять внимание и деталям оборудования, не контактирующим с продукцией. Необходимо проводить валидацию длительности интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также между очисткой и началом следующего процесса. Должны быть определены методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

39. Для процедур очистки, связанных с очень сходными продуктами и процессами, допускается выбрать представительный ряд сходных продуктов и процессов. В таких случаях можно провести одно валидационное исследование с использованием подхода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы.

40. Для валидации процедуры очистки достаточно успешного проведения трех последовательных циклов очистки.

41. Метод «испытывать до тех пор, пока не будет чисто» не заменяет валидацию процедуры очистки.

42. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них можно использовать препараты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ.

VII. КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ

43. Производитель должен утвердить процедуры с описанием действий, которые необходимо предпринять, если предполагается изменение исходного сырья, компонентов продукта, технологического оборудования, параметров окружающей производственной среды (или участка), способа производства или метода контроля или любое другое изменение, которое может повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны обеспечить получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию требуемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям.

44. На все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть поданы заявки в рамках фармацевтической системы качества. Такие изменения должны быть документально оформлены, утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменений в помещениях, системах и оборудовании на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Должны быть определены необходимость и объем повторной квалификации и повторной валидации.

VIII. ПОВТОРНАЯ ВАЛИДАЦИЯ

45. Необходимо проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая процедуры очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо повторной валидации достаточно составить отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют установленным требованиям.

IX. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей настоящего Приложения кроме терминов и определений, предусмотренных главой II настоящих Правил, используются также следующие основные понятия:

анализ рисков – метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования, систем или процесса в связи с установленной опасностью;

валидация очистки – документально оформленное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств;

валидация процесса – документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества;

квалификация монтажа – документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом и рекомендациями их производителя;

квалификация проекта – документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

квалификация функционирования – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

квалификация эксплуатации – документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса;

контроль изменений – документально оформленный порядок, согласно которому квалифицированные представители различных специальностей рассматривают предложенные или фактически внесенные изменения, которые могут повлиять на валидированное состояние помещений, оборудования, систем или процессов. Цель такого контроля – определить необходимость мероприятий, которые должны обеспечить и документально удостоверить поддержание системы в валидированном состоянии;

моделирующий препарат – материал, который по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкости, размерам частиц, pH) близок продукту, в отношении которого проводится валидация. Во многих случаях этими характеристиками может обладать серия препарата-плацебо (продукта, не содержащего фармацевтической субстанции);

наихудший случай – определенные стандартными операционными процедурами условия или комплекс условий, относящиеся к верхним и нижним предельным значениям рабочихпараметров процесса и связанным с ними факторам, которые обусловливают наибольшую вероятность появления сбоя в процессе или брака в продукте по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не обязательно приводят к сбою в процессе или появлению брака в продукте;

перспективная валидация – валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации;

повторная валидация – повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе и (или) оборудовании, внесенные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции;

ретроспективная валидация – валидация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на собранных данных о производстве и контроле серий продукции;

сопутствующая валидация – валидация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации.

52 I.";;:,1 IpemeDuum

МЕНЕДЖМЕНТ

Е.Б. ЖИБУРТ, д.м.н., профессор, С.Р. МАДЗАЕВ, к.м.н.

ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

По поводу новой фармакопейной статьи

«ПЛАЗМА ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ»

Плазма крови человека содержит много белков, которые выделяют, очищают и включают в лекарственные препараты, имеющие огромное клиническое значение. Полученные из плазмы продукты спасают жизни, но количество плазмы для фракционирования ограничено количеством доноров. С 1 января 2016 г. вступила в действие фармакопейная статья «Плазма человека для фракционирования» . Представляет интерес оценка соответствия этой фармакопейной статьи (ФС) практике российской службы крови, а также сравнение ее с аналогичной монографией Европейской Фармакопеи .

Критический анализ новой фармакопейной статьи позволил выявить ряд ее недостатков. В отечественной ФС много балластных слов. Например, в разделе «Доноры» объемную фразу «Для производства плазмы крови человека может быть использована плазма здоровых доноров, отобранных по результатам медицинского обследования, изучения медицинского анамнеза и лабораторного исследования крови в соответствии с требованиями действующих нормативных правовых актов» можно безболезненно сократить до предложения: «Плазму крови человека получают от доноров, отобранных в соответствии с требованиями действующих нормативных правовых актов». Используемый в ФС термин «единица плазмы» - это неудачный перевод англоязычного термина «plasma unit». По-русски привычнее говорить «доза плазмы». Серьезная ошибка - ограничивать перечень методов скрининга серологических маркеров инфекций до одного иммуноферментного анализа. В России для этой цели регламентировано использование еще 3 иммунологических методов: иммунохемилюминес-центного анализа, пассивной гема-гглютинации и преципитации . Если подходить формально, то даже лаборатория «Росплазмы» не сможет обследовать доноров на оборудовании, закупленном в рамках национального проекта «Здоровье» .

Ключевые слова:

плазма, донор, фракционирование, обследование, инфекции

Keywords: plasma, donor, fractionation, examination, infection

The article evaluates the conformity between the new pharmacopoeial article «Human plasma for fractionation» and functions of the Russian Blood Service; there is a comparison with the corresponding monograph of the European Pharmacopoeia. The authors conclude that the following changes should be made in the new pharmacopoeial article: cancel: restrictions on methods of screening for infection markers, requirement for compulsory plasma quarantine, species-specific tests, test for specific activity in the production of normal immunoglobulin. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, National Medical and Surgical Centre named after N.I. Pirogov, MH RF. ON THE NEW PHARMACOPOEIAN ARTICLE «HUMAN PLASMA FOR FRACTIONATION.»

обследования по истечении установленного срока карантинного хранения свежезамороженной плазмы свежезамороженная плазма может быть использована для производства препаратов крови или переливания реципиенту при условии инактивации патогенных биологических агентов» .

Непонятно требование отвода доноров со «специфическими и неспецифическими маркерами инфекции». Что такое «неспецифический маркер инфекции»? К специфическим маркерам инфекции относят защитные антитела, например анти-HBs. Их наличие - благо и условие получения иммуноглобулина. Зачем же уничтожать такую плазму? Принудительная карантиниза-ция - зло, поскольку она снижает нашу конкурентоспособность. Загадочна фраза: «Перед формированием производственного пула (загрузки) индивидуальные единицы плазмы объединяют для проведения испытаний по показателям». Еще одна ошибка - ограничивать технологии амплификации нуклеиновых кислот патогенов лишь одним методом полимеразной цепной реакции. Например, метод амплификации, опосредованной транскрипцией, применяющийся в России, в ряде испытаний показал более высокую чувствительность .

Вызывает недоумение тот факт, что в двух соседних предложениях цвет плазмы различен: желтый и зеленый. Удивительна предписанная оценка подлинности плазмы для фракционирования с использованием сывороток против сывороточных белков крови человека, крупного рогатого скота, лошади и свиньи. В Европейской Фармакопее такое требование отсутствует.

ПО ПОВОДУ ФАРМАКОПЕЙНОЙ СТАТЬИ «ПЛАЗМА ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ»

Российские организации службы крови работают только с людьми, обеспечивают прослеживаемость каждой дозы. Своеобразной фантазией нужно обладать, чтобы представить крупный рогатый скот, лошадей и свиней в донорских залах наших станций переливания крови.

В разделе «Специфическая активность» представляется абсолютно излишним требование для производства препаратов иммуноглобулина человека нормального указывать количественное содержание антибактериальных антител (минимум против одного возбудителя) и противовирусных антител (минимум против одного возбудителя). Это нерациональные (бессмысленные) обременительные исследования (зачем смотреть антитела к каким-то (любым!) бактерии и вирусу?). Этот абзац нужно вовсе удалить. На наш взгляд, следует удалить и раздел «Вирусная безопасность» (забавно включение сифилиса в этот раздел), косноязычно дублирующий требования, перечисленные в разделе «Индивидуальная единица плазмы». Однозначно нужно сформулировать, что объектом исследования является кровь донора, отобранная в процессе дона-ции, а не контейнер с заготовленной плазмой.

Требования к маркировке плазмы нужно привести в соответствие национальному стандарту .

Надпись «Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В отсутствуют», помещаемая как на плазме, так и на готовых препаратах крови, - наш позор. Получается, вирусы вполне могут быть, а сделали только банальное, совершенно несуразное (нет антигена р24, нет NAT) обследование . В отличие от Европейской Фармакопеи в отечественной фармакопейной статье не определены уровни чувствительности молекулярно-биологических методов, не предполагается определение естественных ингибиторов нуклеиновых кислот.

Анализ новой фармакопейной статьи показал, что она нуждается в серьезном редактировании.

А именно: необходимо внести следующие изменения в новую фармакопейную статью - отменить ограничения методов скрининга маркеров инфекций, требование обязательной ка-рантинизации плазмы, видоспецифи-ческое тестирование, исследование специфической активности при производстве нормального иммуноглобулина. ^

ИСТОЧНИКИ

1. Приказ Минздрава России №768 от 21 ноября 2014 г. «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей».

2. Human plasma for fractionation. 07/2008:0853. European Pharmacopoeia 7.0: 2181-2182 (http://180.l68.103.34:7947/zl/ EP7/0853E.PDF по состоянию на 02.11.2015).

3. Постановление Правительства РФ от 31 декабря 2010 г. №1230 «Об утверждении правил и методов исследований и правил отбора образцов донорской крови, необходимых для применения и исполнения технического регламента о требованиях безопасности крови, ее продуктов, кровезамещающих растворов и технических средств, используемых в транс-фузионно-инфузионной терапии».

4. Лаборатория серологического скрининга донорской плазмы, г. Киров/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (по состоянию на 26.10.2015).

5. Постановление Правительства РФ от 26 января 2010 г. №29 «Об утверждении технического регламента о требованиях безопасности крови, ее продуктов, кровезамещающих растворов и технических средств, используемых в трансфузионно-инфузионной терапии».

6. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52938-2008 «Кровь донорская и ее компоненты. Контейнеры с консервированной кровью или ее компонентами. Маркировка».

7. Жибурт Е.Б. Обращение компонентов и препаратов крови. Ремедиум, 2004, 11: 56-57.

8. Жибурт Е.Б. Повышение вирусной безопасности препаратов крови. Вопр. вирусологии, 2004, 49(4): 46-48.

кроме того...

Внедрением электронной маркировки лекарств в России займется ФНС

Первый вице-премьер РФ Игорь Шувалов поручил Федеральной налоговой службе (ФНС) внедрить систему электронной маркировки ^Ш-мет-ки) лекарственных препаратов, а также изделий легкой промышленности и продуктов питания для их идентификации и борьбы с контра-фактом. Он подчеркнул, что речь идет не о тестовом режиме, а о максимально широком развертывании новой системы маркировки в отношении наиболее чувствительных в сложившихся условиях категорий товаров. Проект внедрения государственной системы мониторинга оборота ЛС, предусматривающий индивидуальную маркировку упаковок препаратов, был разработан Минздравом летом прошлого года. Подобная мера позволит упростить таможенные процедуры при пересечении партиями ЛС границ РФ, а также затруднит вброс контрафактной и фальсифицированной продукции на внутренний рынок.

Минздрав готовится разрешить продажу ЛС в супермаркетах

Министерство здравоохранения приступило к разработке законопроекта о реализации в розничных продовольственных торговых сетях ограниченного перечня лекарственных препаратов. Уведомление о начале работы над документом размещено на едином портале проектов нормативных правовых актов. Министерство предлагает внести ряд изменений в федеральные законы «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ и «О лицензировании отдельных видов деятельности» №99-ФЗ. В паспорте законопроекта указывается, что его разработка была начата по поручению первого вице-премьера Игоря Шувалова. Вопрос о возможности реализации отдельных категорий безрецептурных ЛС в продовольственных магазинах неоднократно обсуждался в правительстве на протяжении последних нескольких лет. Министерство здравоохранения, а также представители объединений аптечных сетей выступали против этой инициативы.