Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена и способ его получения. Активаторы плазминогена выделены из тканей и биологических жидкостей Активация плазминогена происходит под действием

Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) является сериновой протеазой. Он высо­коспецифичен; его единственным доказанным субстратом является плазминоген. Видимо, t-PA -основной физиологический активатор фибрино­лиза в просвете сосуда. Основным местом син­теза t-PA является эндотелий. Помимо эндоте­лия, t-PA синтезируется во многих других клет­ках: моноцитах, мегакариоцитах, мезотелиаль-ных клетках, мышечных клетках сосудов, фиб-робластах сердца и др. Большая часть плазмен­ного t-PA связана с его основным ингибитором PAI-1. Как связанный, так и свободный актива­тор быстро удаляются из тока крови клетками печени.

Помимо активации фибринолиза, t-PA уча­ствует в противовоспалительных реакциях, сти­муляции пролиферации эндотелия. Есть данные, что t-PA может активировать ф.VII.

Функция t-PA связана с наличием ряда рецеп­торов. Рецепторы t-PA делятся на 2 большие груп­пы - активирующие и удаляющие.

Активирующие t-PA-рецепторы располага­ются на клеточных поверхностях и усиливают ак­тивацию плазминогена t-PA. Наиболее изучен­ным активирующим t-PA-рецептором является аннексин II. Избыточная экспрессия аннексина II у пациентов с промиелоцитарным лейкозом ве­дет к гиперфибринолизу с геморрагическими про­явлениями.

Система фибринолиза

В группе рецепторов, способствующих эли­минации t-PA, изучены маннозный рецептор и ре­цептор LRP/α 2 -макроглобулина. Первый располо-

Урокиназный активатор плазминогена (уро-киназа, u-РА) найден в больших количествах в моче человека. Предшественником u-РА являет­ся белок проурокиназа, или scu-PA. Проуроки-наза синтезируется в различных клетках. Особен­но активно scu-PA синтезируется эпителиальны­ми клетками почечных протоков, а также обкла-дочными клетками практически всех протоков, включая протоки потовых, слезных и других же­лез. В протоках урокиназа необходима для дег­радации белковых компонентов секретов. Основ­ную работу урокиназа выполняет в тканях, спо­собствуя деградации внеклеточного матрикса, что облегчает процессы миграции клеток. Роль урокиназы значительна во многих физиологичес-

жен на мембране эндотелиоцитов печени и куп-феровских клеток, второй работает на мембране гепатоцитов.

ких и патологических процессах - заживлении ран, воспалении, эмбриогенезе, метастазирова-нии опухолевых клеток.

Известен еще ряд функций урокиназы поми­мо активации плазминогена. Наиболее важные из них - активация ростовых факторов, модуляция миграции и инвазии клеток, оказание митоген-ного эффекта на клетки меланомы.

Рецептор урокиназы (u-PAR) обнаружен на моноцитах. Он способствует активации плазми­ногена урокиназой, что необходимо для участия моноцитов в деградации фибринового тромба. Такой же рецептор найден на тромбоцитах. Опи­саны 2 рецептора, элиминирующие урокиназу и комплекс урокиназа-серпин из кровотока.

Другие активаторы плазминогена

Помимо указанных выше основных физиологи­ческих активаторов плазминогена, описаны другие физиологические и нефизиологические активаторы.

Есть данные, что ф.ХIIа может напрямую активировать плазминоген. Скорость активации плазминогена ф.ХIIа в сравнении с эквимоляр-ным количеством t-PA в 10 раз ниже, однако его

молярная концентрация в циркулирующей кро­ви в 5000 раз выше. Таким образом, роль прямой активации плазминогена ф.ХIIа может быть дос­таточно высока. Другими известными активато­рами плазминогена являются стрептокиназа, ста-филокиназа, активатор плазминогена, выделен­ный из слюны летучих мышей-вампиров.

Механизм активации фибринолиза

В фибринолизе, так же как в системе коагуля­ции, имеется 2 пути: внешний и внутренний путь активации плазминогена (рис. 57). Внешний путь

активации плазминогена обеспечивается в основ­ном тканевым активатором, внутренний путь -урокиназой.

Рис. 57. Основные звенья фибринолиза. Образование основного фермента фибринолиза плазмина происходит под влиянием факторов внутреннего или внешнего пути ак­тивации фибринолиза, Внутренний путь начинается с акти­вации проурокиназы. Внешний путь определяется влияни­ем тканевого активатора плазминогена (t-PA). Накопление свободного плазмина в системном кровотоке предотвра­щается группой острофазных белков, КК - калликреин, ВМК - высокомолекулярный кининоген, u-РА - урокиназа, Cl-Ing - ингибитор 1-го компонента комплемента, PAI-1 -ингибитор тканевого активатора плазминогена типа 1, ПДФ -продукты деградации фибрина

Система фибринолиза

Тканевой активатор плазминогена – белок, относящийся к группе секретируемых протеаз. Превращает плазминоген в активную форму – плазмин.

Альтеплаза (актилизе) – рекомбинантный тканевый активатор плазминогена человека

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора: 50 мг во флаконе в комплекте с растворителем (100 мл).

В связи с отсутствием антигенности может вводиться повторно, в том числе после предыдущего лечения стрептокиназой, обладает высокой тропностью к фибрину тромба.

Стандартный режим введения: болюсное введение 15 мг препарата с последующей капельной инфузией 50 мг в течение 30 минут и 35 мг в течение следующего часа.

Ретеплаза - тромболитик третьего поколения. Период полувыведения препарата значительно больше по сравнению с предшественниками, что позволяет вводить его внутривенно струйно в два приема (по 10 МЕ с интервалом 30 минут).

Тенектеплаза (метализе) - тромболитик третьего поколения.

Обладает высокой избирательностью, повышенной устойчивостью к антиактиватору плазминогена-1 большим периодом полувыведения. Благодаря этим свойствам тенектеплазу можно вводить однократно струйно. Доза тенектеплазы зависит от веса и составляет около 30-50 мг (0,53 мг/кг).

В связи с возможностью болюсного введения целесообразно использование препарата на догоспитальном этапе (золотой стандарт догоспитального тромболизиса).

Показания к проведению тромболизиса:

1. На ЭКГ определяются подъем интервала ST более 1 мм в двух и более смежных отведениях (в V 1-3 подъем ST более 2 мм) или наличие острой блокады левой ножки пучка Гиса (вероятно, когда субтотальная окклюзия коронарной артерии прогрессирует в тотальную), или идиовентрикулярный ритм.

2. Первые 6 часов инфаркта миокарда.

3. Первые 12 часов инфаркта миокарда при сохранении боли, подъеме сегмента ST и отсутствии зубца Q, если инфаркт миокарда не завершился и имеется «мозаичность» клинической картины Решение о проведении тромболизиса в сроки после 12 часов принимается на основании клинической картины, анамнеза и ЭКГ.

Противопоказания к проведению тромболизиса:

Абсолютные:

· Перенесенный геморрагический инсульт.

· Структурные церебральные сосудистые повреждения (артериовенозная мальформация)

· Злокачественные новообразования головного мозга (первичные или метастатические).

· Ишемический инсульт в течение предыдущих 3 месяцев.

· Подозрение на расслаивающую аневризму аорты.

· Острое кровотечение или геморрагический диатез.

· Черепно-мозговая травма или нейрохирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или лицевом отделе черепа в течение предшествующих 3 месяцев.

· Аллергические реакции на тромболитическую терапию в анамнезе.

Относительные

· Наличие в анамнезе указаний на тяжелую, плохо контролируемую артериальную гипертензию

· Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия при поступлении (АД более 180/110 мм рт.ст.).

· Нарушения мозгового кровообращения более чем 3 месяца назад, деменция или внутричерепная патология, не указанная в абсолютных противопоказаниях.

· Прием непрямых антикоагулянтов с высоким МНО (3-4).

· Длительное (более 10 минут) проведение реанимационных мероприятий в течение предыдущих 3 недель.

· Хирургическое вмешательство в течение предыдущих 3 недель.

· Внутреннее кровотечение 2-4 недели назад.

· Беременность.

· Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

· Тяжелые заболевания печени.

Критерии эффективности коронарной реперфузии

Ангиографические:

0 степень – отсутствие кровотока: контрастное вещество не проходит ниже места тромбоза;

I степень – минимальный кровоток: контрастное вещество частично проникает ниже места окклюзии, но не заполняет коронарное русло;

II степень – частичный кровоток: контрастное вещество проходит через место окклюзии, заполняет коронарную артерию, но медленнее, чем в нормальных сосудах;

III степень – полное восстановление проходимости: контрастное вещество заполняет и освобождает коронарную артерию с той же скоростью, как и выше места окклюзии.

Неинвазивные:

Быстрая динамика сегмента ST: снижение сегмента ST в отведении с наибольшим подъемом на 50% и более через 1,5 часа от начала тромболизиса.

Реперфузионные нарушения ритма. Наиболее информативными принято считать ускоренный идиовентрикулярный ритм и поздние желудочковые экстрасистолы в течение 2-3 часов от начала тромболизиса.

Быстрая динамика биохимических маркеров некроза. Биохимическими критериями реперфузии считается многократное повышение содержания в крови маркеров некроза через 90-120 минут от начала тромболизиса (феномен «вымывания») с достижением максимальных уровней общей КФК до 12 часов, КФК-МВ – до 6 часов, миоглобина – до 3 часов от начала тромболизиса.

Быстрое уменьшение интенсивности или полное купирование болевого синдрома к 60-й минуте от начала тромболизиса.

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО

ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ

ИНФАРКТА МИОКАРДА

Лекарственные средства, назначаемые во время ишемии уменьшают потребление миокардом кислорода (снижают частоту сердечных сокращений, артериальное давление и сократимость левого желудочка сердца) и/или вызывают вазодилатацию.

Терапия β-адреноблокаторами

Ведущими в механизмах действий β-адреноблокаторов являются:

Антигипертензивное действие . Ассоциируется с торможением секреции ренина и образования ангиотензина ІІ, блокадой пресинаптических β-адренорецепторов, которые увеличивают высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, и уменьшением центральной вазомоторной активности. Уменьшение продукции ренина, а также ангиотензина ІІ и альдостерона происходит также путем блокады β1-адренорецепторов в юкстагломерулярном аппарате почек.

Антиишемическое действие . Бета-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде через уменьшение частоты сокращений сердца, сократимости миокарда и систолического артериального давления. Кроме того, удлинение диастолы, вызванное уменьшением частоты ритма сердца, может обеспечить увеличение перфузии миокарда.

Антиаритмическое действие . Результат прямых электрофизиологических эффектов на сердце (уменьшение частоты сокращений сердца, уменьшения спонтанной импульсации эктопических водителей ритма, замедления проведения и повышения рефрактерного периода атриовентрикулярного узла) ведет к уменьшению симпатических влияний и ишемии миокарда, улучшению барорефлекторной функции и предотвращению индуктируемой катехоламинами гипокалиемии.

Улучшение коронарного кровотока происходит засчет удлинения диастолы. Улучшение метаболизма миокарда - за счет торможения индуцируемого катехоламинами выхода свободных жирных кислот из жировой ткани; возобновления чувствительности β-адренергических рецепторов; уменьшения оксидантного стресса в миокарде.

Бета-адреноблокаторы различаются по растворимости в воде и липидах. Жирорастворимые средства (пропранолол, метопролол, окспренолол, бисопролол) легко всасываются в желудочно-кишечном тракте, быстро метаболизируются в печени, имеют большие объемы распределения и хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Напротив, водорастворимые β-адреноблокаторы (ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, эсмолол, надолол, соталол) всасываются хуже, метаболизируются медленнее и их период полувыведения длиннее. Поэтому водорастворимые препараты можно принимать 1 раз в сутки.

При нарушении функции печени удлиняется период полувыведения жирорастворимых β-адреноблокаторов, а при нарушении функции почек - водорастворимых. На этом основан выбор средств данной группы у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью.

При нестабильной гемодинамике (высоком риске плохо контролируемого уровня артериального давления, например, в острейшем или остром периодах инфаркта миокарда) рационально использовать β-адреноблокаторы короткого действия, так как это позволяет контролировать клинические проявления заболевания.

Tab. Anaprilini 20 мг по 1 таблетке 3-4 раза в день.

Sol. Anaprilini 0,25% раствор 1 мл (2,5 мг) в разведении 1:10 на 0,9% растворе NaCl внутривенно медленно дробно, начиная с 1 мг, затем в зависимости от эффекта и переносимости увеличивая дозу до 5-10 мг.

При стабильной гемодинамике в острейшем периоде инфаркта миокарда рекомендуется назначать β-адреноблокаторы длительного действия по следующей схеме:

Sol. Metoprololi 0,1% 5 мл (5 мг) в разведении 1:10 на 0,9% растворе NaCl внутривенно медленно дробно за 2 минуты; повторно 5 мг через 5 минут; последующие 5 мг – еще через 5 минут; через 15 минут после последней дозы 25-50 мг внутрь каждые 12 часов.

В остром и подостром периодах инфаркта миокарда используют ниже перечисленные β-адреноблокаторы длительного действия.

Tab. Atenololi 25 мг (50 мг) по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Tab. Bisoprololi 2,5 мг (5 мг, 10 мг) по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Tab. Nebivololi 5 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки.

В случаях наличия противопоказаний к применению β-блокаторов, показано назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция. Единственный антагонист кальция, безопасность которого у пациентов с инфарктом миокарда считается доказанной, - это нисолдипин.

Tab. Nisoldipini 5 мг (10 мг) по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Главный компонент плазменной фибринолитической системы. Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного (физиологического) и бактериального происхождения.

Физиологические активаторы плазминогена

Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний.

Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана), который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген.

Контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает и активацию фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин.

Далее оказалось, что под воздействием протеолитических ферментов на фактор XII образуются преальбуминовые фрагменты. Они, как прокоагулянты, менее активны, чем активированный фактор XII, но обладают двумя другими видами активности: возбуждают фибринолиз и образование кининов. Фрагменты фактора XII превращают проактиваторы в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.

Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.

Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена (ТАП), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма. Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы. Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.

Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа, синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня тканевого активатора плазминогена; имеются сообщения о важной роли урокиназы в заживлении поврежденного эндотелия.

Как тканевой активатор плазминогена, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов.

Бактериальные активаторы фибринолиза

К бактериальным активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокиназа. Так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, то есть возможность попадания стрептокиназы и стафилокиназы в кровь.

Стрептокиназа – мощный специфический активатор фибринолиза. Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп A, C.

Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.

Реакция между стрептокиназой и проактиватором плазминогена проходит в две стадии: в первой из проактиватора I образуется проактиватор II, во второй проактиватор II превращается в активатор, который и активирует плазминоген.

Активаторы плазминогена (АП)- высокоспецифичные сериновые протеазы регуляторного типа. Известно много АП, выделенных из крови и других биологических жидкостей и тканей человека. Они разделяются на физиологические активаторы, которые в зависимости от источника получения могут быть тканевыми (органными), сосудистыми (тканевый активатор плазминогена), плазменными, кровяными, мочевыми (урокиназа) и т.д. и выделяемые из микроорганизмов (стрептокиназа). Практически все АП образуются в виде профермен­тов (проактиваторов плазминогена).

Активирование плазминогена может быть:

внешним – под действием активаторов тканей, крови, сосудистой стенки, ко­торые высвобождаются в кровь под влиянием различных факторов;

внутрен­ним – при участии белков плазмы – фактора Хагемана, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена;

экзогенным – после введения в орга­низм активаторов плазминогена (стрептокиназа и созданные на ее основе пре­параты, урокиназа, комплекс стрептокиназа – лиз-плазминоген; тканевый ак­тиватор плазминогена, получаемый методом генной инженерии, и другие пре­параты) с терапевтической целью.

Внутренний путь активации фибринолиза (Хагеманзависимый фибринолиз) инициируется фактором Хагемана (фактор ХП) плазмы крови. После фиксации фактора XII и комплекса высокомолекулярный кининоген-прекалликреин на чужеродной или измененной поверхности (коллаген или др.), путем ограниченного протеолиза происходит образование активного калликреина, который катализирует превращение фактора XII в его активную форму –фактор XIIa. Последний способствует превращению плазминогена в плазмин. Свободный калликреин также является прямым активатором плазминогена.

Хагеманзависимый фибринолиз активируется одновременно с включением каскада реакций образования протромбиназы по внутреннему механизму и его основное назначение – очищение сосудистого русла от фибриновых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свертывания крови. В активировании Хагеманзависимого фибринолиза могут принимать уча­стие АПГ, содержащиеся в форменных элементах крови.

Внешний путь активации плазминогена – ведущий путь при повреждении тканей, стимулируется различными тканевыми активаторами плазминогена. Важнейший из них – тканевый активатор плазминогена (тАП), которыйсинте­зируется эндотелиальными клетками кровеносных сосудов и по мере надобно­сти расходуется на активацию фибринолиза (рис.13.15).

Рис.13.15.Схема строения тАП

Его мол. масса 70 кДа, имеет один домен, структурно подобный ЭФР, 2 крингла и пальцевидный домен, что напоминает структуру плазмина. Секреция тАП эндотелиоцитами происходит не только при тромбозе сосудов, но и при сжатии манжеткой, при физических нагрузках, под влиянием вазоактивных веществ (адреналина, норадреналина) и некоторых лекарственных препаратов. Этот активатор и его ингибиторы обеспечивают постоянно действующую регуляцию фибринолитической активности. На долю тАП приходится 85 % внешней фибринолитической активности крови.

По структуре и механизму действия к тАП близки содержащиеся в раз­ных тканях другие активаторы фибринолиза, которые поступают в кровь при повреждении тканей (травмы, деструкция тканей, акушерская патология и др.). Особое место среди тканевых (органных) факторов фибринолиза занимает продуцируемая почечной тканью и эпителием мочевыводящих путей урокиназа, большая часть которой выделяется с мочой. Урокиназа обеспечивает около 10-15 % внешней фибринолитической активности крови. Она способна прони­кать внутрь тромба и там катализировать превращение плазминогена в плазмин, разрушая таким образом тромб не только снаружи, но и изнутри.

Кровяные активаторы плазминогена содержатся в клетках крови (эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах) и высвобождаются при их актива­ции и разрушении, а также при тромбообразовании, особенно индуцированном эндотоксином.

Из экзогенных активаторов наиболее изучена стрептокиназа – неферментный белок (мол. м асса 47 кДа), продуцируемый β-гемолитическим стрептококком и в обычных условиях отсутствующий в крови. Стрептокиназа, как и деказа, целиаза, авелизин и другие, не обладают самостоятельной ферментативной ак­тивностью по отношению к плазмину, но, соединяясь с плазминогеном, они об­разуют комплекс, инициирующий превращение плазминогена в плазмин. Та­ким образом, стрептокиназа активирует плазминоген, связанный с фибриновым сгустком, также, как и плазминоген в растворимой фазе, что сопровождается образованием свободного плазмина. При стрептококковой инфекции возможно образование стрептокиназы в большом количестве, что может приводить к усиленному фибринолизу (фибриногенолизу) и развитию геморрагического диатеза. Превращение плазминогена в плазмин, так же, как и сам процесс лизиса фибриновых сгустков, происходит на поверхности данных сгустков. Сгустки фибри­на избирательно адсорбируют и удерживают плазминоген. Богатые лизинами участки (ЛУ), расположенные в цен­тральной части молекулы фибрин(оген)а, связываются с доменами- кринглами плазминогена, при этом одна молекула плазминогена связывается с несколькими молекулами фибрин(оген)а., что позволяет мо­лекуле плазмина действовать на новые интактные молекулы фибрина, остава­ясь связанной с субстратом и избегая при этом перехода в раствор и инактивации при контакте с a2-антиплазмином. Вместе с плазминогеном сгусток фиб­рина специфически связывает активаторы плазминогена. Тканевые активаторы плазминогена имеют низкую каталитическую активность в отсутствие фибрина и активируются при связывании с ним. Активаторы тканевого типа, за исключением урокиназы, имеют более высокое сродство к фибрину в сравне­нии с фибриногеном, что объясняет преимущественный фибринолиз и в очень слабой степени фибриногенолиз. Одновременное присутствие плазминогена и его активаторов на поверхности фибрина обеспечивает естественное формиро­вание плазмина, и фибрин расщепляется на растворимые фрагменты, получившие название продукты деградации фибрина (ПДФ).

Различные ПДФ проявляют антикоагулянтные, антиполимеризационные, антиагрегационные и другие свойства. Определение ранних и поздних ПДФ проводят для ранней диагностики изме­нений фибринолитической активности, стадий ДВС-синдромов, дифференциа­ции первичного и вторичного фибринолиза. Ни плазмин, ни активатор плазминогена не связываются с ПДФ и по мере растворения сгустка выходят в плазму, где инактивируются естественными ингибито­рами.

Оглавление темы "Эозинофилы. Моноциты. Тромбоциты. Гемостаз. Система свертывания крови. Противосвертывающая система крови.":
1. Эозинофилы. Функции эозинофилов. Функции эозинофильных лейкоцитов. Эозинофилия.
2. Моноциты. Макрофаги. Функции моноцитов - макрофагов. Нормальное количество моноцитов - макрофагов.
3. Регуляция гранулоцитопоэза и моноцитопоэза. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Кейлоны.
4. Тромбоциты. Структура тромбоцитов. Функции тромбоцитов. Функции гликопротеинов. Зона золя - геля гиалоплазмы.
5. Тромбоцитопоэз. Регуляция тромбоцитопоэза. Тромбопоэтин (тромбоцитопоэтин). Мегакариоциты. Тромбоцитопения.
6. Гемостаз. Механизмы свертывания крови. Тромбоцитарный гемостаз. Тромбоцитарная реакция. Первичный гемостаз.
7. Система свертывания крови. Внешний путь активации свертывания крови. Факторы свертывания крови.
8. Внутренний путь активации свертывания крови. Тромбин.
9. Противосвертывающая система крови. Противосвертывающие механизмы крови. Антитромбин. Гепарин. Протеины. Простациклин. Тромбомодулин.
10. Тканевый активатор плазминогена. Эктоэнзимы. Роль эндотелия в противосвертывающей системе. Тканевый фактор. Ингибитор активатора плазминогена. Фактор Виллебранда. Антикоагулянты.

Тканевый активатор плазминогена. Эктоэнзимы. Роль эндотелия в противосвертывающей системе. Тканевый фактор. Ингибитор активатора плазминогена. Фактор Виллебранда. Антикоагулянты.

Тканевый активатор плазминогена - это белок, воспроизводимый и постоянно секретируемый эндотелием сосудов. Обеспечивает прямую локальную тромболитическую активность в отношении образовавшегося тромба. В крови поддерживается постоянный уровень этого фактора, что обеспечивает системную тромболитическую активность крови.

Эктоэнзимы - это образуемые эндотелием АДФаза, АТФаза и аденозинконвертирующий фермент. Эндотелиальная АДФаза быстро расщепляет проагрегант - АДФ, секретируемый активированными тромбоцитами.

Клетки эндотелия сосудов синтезируют и протромботические факторы : тканевый фактор , ингибиторы активатора плазминогена , фактор Виллебранда .

Рис. 7.11. Роль эндотелия кровеносного сосуда в свертывании крови. Под надписью «Антикоагулянты» указаны факторы эндотелия, обладающие антикоагулянтным действием, благодаря ингибиции агрегации тромбоцитов, формирования фибринового сгустка и активации фибринолиза. Под названием «Прокоагулянты» указаны факторы эндотелия, участвующие в образовании тромбоцитарного тромба, фибринового сгустка и подавляющие фибринолиз (

Тканевый фактор - это сложный белок мембраны клеток массой 46 кДа. Часть его молекулы при повреждении клетки плотно связывается с фактором коагуляции Vila, поддерживая его функцию ускорителя во внешнем пути свертывания крови.

Ингибитор активатора плазминогена -I - это белок массой 52 кДа, содержащейся в циркулирующей крови. Тесно связываясь с активатором плазминогена, он инактивирует его, участвуя таким образом в регуляции фибринолиза в организме.

Фактор Виллебранда - это многомерная молекула массой 1-20 млн Да, синтезируется эндотелием и хранится в эндотелиальных секреторных гранулах. Высвобождаясь из них, выполняет функцию адгезивной молекулы для тромбоцитов, поддерживает их агрегацию. Увеличенное высвобождение фактора Виллебранда из эндотелия индуцируется тромбином.

Свертывание крови в сосуде предупреждает и гладкая поверхность эндотелия, препятствующая включению внутреннего пути формирования активной протромбиназы. Мономолекулярный слой белка, адсорбированный на поверхности эндотелия, отталкивает факторы свертывания и тромбоциты, также предупреждает свертывание крови.

Антикоагулянты применяются в клинической практике. Например, для понижения повышенной свертываемости крови у больных с ишемической болезнью сердца, для поддержания крови в жидком состоянии при использовании аппарата искуственного кровообращения, вызывающих трав-матизацию клеток крови, в результате чего активируется внутренний путь свертывания крови.