Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждена австралийским медикам Барри Маршаллу и Робину Уоррену за открытие бактериальной природы гастрита, а также язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (см. "Наука и жизнь" № 8, 2002 г.).

Робин Уоррен (Robin Warren) (слева) и Барри Маршалл (Barry Marshall) в лаборатории. Перт, Австралия. Середина 1980-х годов.

Прошло почти четверть века с того дня, когда патологоанатом из австралийского города Перт Робин Уоррен обнаружил в образцах ткани нижней части желудка колонии бактерий. Ничего удивительного, если бы не одно сделанное им наблюдение: бактерии присутствовали только в тех образцах, где налицо был воспалительный процесс слизистой оболочки желудка.

Данные Уоррена заинтересовали молодого стажера Барри Маршалла. Он вырастил в лаборатории культуру в желудочной бактерии, впоследствии названной Helicobacter pylori . Эти микроорганизмы были обнаружены почти у всех пациентов с гастритом, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Исследователи предположили, что именно заражение Helicobacter pylori лежит в основе этиологии воспалительных процессов в желудке. Тогда, в 1982 году, гипотеза Маршалла и Уоррена звучала смело: считалось, что к язвенной болезни приводят нездоровый образ жизни и стрессы.

Но догадка блестяще подтвердилась эпидемиологическими и клиническими исследованиями, которые проводили в 1980-е годы Маршалл и Уоррен. Чтобы побороть скептицизм медиков, Маршаллу даже пришлось выпить культуру бактерий самому. А через неделю молодой ученый почувствовал первые симптомы острого гастрита - и бактериальная природа язвенной болезни была доказана…

Яркий поступок Маршалла заставил смолкнуть голоса наиболее критически настроенных оппонентов. Сегодня медики с уверенностью утверждают, что стресс и острая пища не могут быть причиной язвенной болезни - эти факторы только ухудшают состояние больного. Доказано, что более 90% всех случаев язвы двенадцатиперстной кишки и до 80% случаев язвы желудка вызваны именно присутствием Helicobacter pylori. Оставшиеся 10-20 случаев обычно связаны с длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов типа аспирина или ибупрофена. Очень редко открывшаяся внезапно язва может быть следствием злокачественной опухоли желудка или поджелудочной железы.

Открытие Уоррена и Маршалла перевернуло представления врачей о противоязвенной терапии. Оказалось, что язва - отнюдь не хронический недуг, а болезнь, от которой можно избавиться, принимая антибиотики.

Helicobacter pylori - грамотрицательная бактерия (см. "Наука и жизнь" № 1, 2004 г., с. 46-47), которая обнаружена в желудках более чем у половины населения Земли. Причем распространенность напрямую зависит от уровня социально-экономического развития: в развитых странах инфекция распространена меньше (30-40%), чем в странах третьего мира, где ею заражен почти каждый (до 90%). Инфекция поражает нижнюю часть желудка обычно уже в раннем детстве и "живет" в нем до последних дней. Считается, что чаще всего грудной ребенок получает бактерию от инфицированной матери. Но не исключено, что заразиться можно и через пищу или питье.

Высокая распространенность Helicobacter pylori вовсе не означает, что каждый второй на Земле страдает язвенной болезнью или как минимум гастритом. К счастью, в большинстве случаев бактерия не доставляет своему "хозяину" никаких неприятностей. Но в 10-15% случаев иммунная система дает "сбой" и Helicobacter pylori заявляет о себе тяжелыми воспалительными процессами в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Язву вызывает не сама бактерия - для выживания в экстремальных условиях желудочного сока она вырабатывает ферменты, снижающие кислотность. Чтобы скомпенсировать падение кислотности, слизистая оболочка, в верхней части желудка начинает интенсивно секретировать желудочный сок. В результате возрастает вероятность возникновения гастрита и язвы. В наиболее тяжелых случаях болезнь приводит к смертельно опасным желудочным кровотечениям и перфорации желудка. Иногда бактерия "поселяется" в верхней части желудка, что приводит к тяжелым формам язвенной болезни или даже к раку. И хотя число больных раком желудка во всем мире постоянно снижается, эта опухоль удерживает второе место в мире по смертности от онкологических заболеваний.

Бактерия Helicobacter pylori очень изменчива, ее штаммы отличаются друг от друга способностью прикрепляться к слизистой оболочке желудка и вызывать воспалительный процесс. Даже у одного человека бактерии не однородны, они постоянно меняются, приспосабливаясь к условиям желудочной среды. Бесконтрольный прием антибиотиков приводит к быстрому формированию штаммов, которые "не берет" ни один антибактериальный препарат. Поэтому врачи назначают антибиотики только при подтверждении бактериальной этиологии язвенной болезни.

Открытие возбудителя язвы побудило исследователей начать поиски микроорганизмов, вызывающих такие болезни, как язвенный колит, ревматоидный артрит, атеросклероз. Пока на этом пути сделаны лишь первые шаги. Самое главное, что открытие Helicobacter pylori приблизило ученых к пониманию взаимосвязи воспалительных процессов, хронических инфекций и онкологических заболеваний.

Ученый положил мировую фарминдустрию на лопатки, доказав, что смертельные болезни можно вылечить элементарными препаратами Нобелевский лауреат Барри Джеймс Маршалл, открывший бактериальную природу язвы желудка

В 2005 году многие скептически восприняли новость о том, что язва - это всего-навсего порождение микроба. А как же «переживания, нервы, стрессы и алкоголь»? А серьезные операции, скорбные лица близких, протертые, кашеобразные блюда и «ничего плохого»? Микроб никак не вписывался в эту концепцию, на ее фоне выглядел неромантично и даже пошловато. Неверие общества позволило этой инфекции более двадцати лет чувствовать себя вольготно и буквально подмять население под себя, особенно в Африке и России. Бактерией, вызывающей гастрит, язву и рак желудка, в Африке заражено почти 100% населения, в России - около 70%. Сейчас «благодаря революционному открытию Маршалла и Уоррена язва перестала быть хроническим заболеванием. Теперь это болезнь, которую можно лечить антибиотиками и регуляторами кислотности», - сказано в представлении Нобелевского комитета. О своем открытии и его перспективах в лечении язвы и рака рассказывает австралийский врач, лауреат Нобелевской премии в области медицины и физиологии, профессор клинической микробиологии Университета Западной АвстралииБарри Джеймс Маршалл .

Я хотел бы начать с объяснения взаимосвязи между Helicobacter pylori и Альфредом Нобелем, премию которого я получил. У Нобеля, оказывается, тоже были симптомы язвенной болезни, но врачи говорили, что, должно быть, он слишком много работает. Когда мы проводили исследования, мы поняли, чем он болел на самом деле.

- Как диагностировать Helicobacter pylori и как лечить язву желудка и двенадцатиперстной кишки, тем более что вызывающая

ее хеликобактерия весьма распространена в России?

Ну, во-первых, интересен тот факт, что люди, у которых развиваются симптомы СПИДа, никогда не болеют язвой. Почему? Потому что у них слабая иммунная система - их иммунный ответ на поражение хеликобактерией ослабленный. У тех, кто проходит при онкологических заболеваниях химиотерапию, тоже никогда не возникает язва по той же причине. Болезнь развивается у людей с хорошим или очень высоким иммунитетом.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит - болезни двадцатого века. Люди стали здоровее, стали лучше питаться, и появились условия для активизации бактерии. Сто лет назад у человечества уровень кислотности был намного ниже - люди не употребляли так много белковой пищи.

- То есть дело не в образе жизни и стрессах?

Оталкоголя, курения, стресса, генетической предрасположенности язвы не будет, если у вас нет Helicobacter pylori. Более того, мы обнаружили, что именно язва вызывает стрессы, а не наоборот: сначала появляется бактерия, а уж потом развивается язва.

Наше с доктором Уорреном исследование началось с простого любопытства. Раньше считалось, что желудок стерилен, что бактерии не могут жить в нем из-за кислоты, которая переваривает пищу и, естественно, бактерии. Но Робин Уоррен обнаружил в образцах ткани нижней части желудка колонии бактерий. Причем бактерии присутствовали только в тех образцах, где шел воспалительный процесс слизистой. Иногда бактерия поселяется в верхней части желудка, что приводит к тяжелым формам язвенной болезни или даже к раку.

Когда доктор Уоррен обнаружил их в тканях желудка, мы подумали: «Вот странно, надо бы выяснить, что это за бактерии, наверное, что-то новое». В 1982 году мы с доктором Уорреном обследовали сто пациентов, которые пришли к нам на эндоскопию. Все они были носителями одного и того же вида бактерии - Helicobacter pylori. Большинство уже болели язвой желудка и двенадцатиперстной кишки.

Бактерии, а не желудочная кислота, вызывают язвы! Это стало нашей гипотезой. Первую статью о том, что бактерия вызывает язву и рак желудка, мы опубликовали в журнале «Ланцет». В медицинском и научном сообществах нас подняли на смех. Нам никто не поверил. К тому же наше открытие совпало по времени - 1980-е годы - с появлением первых лекарств против язвы. Они стали блокбастерами с годовым объемом прибыли более миллиарда долларов. Эти лекарства не лечили язву, они лишь снимали симптомы. Препараты требовалось принимать в течение всей жизни, чтобы избежать приступов язвы. К тем, кто переставал пить эти лекарства, язва возвращалась.

Ситуация такова, что фармацевтическим компаниям нравится производить лекарства для снятия симптомов: они могут их продавать на протяжении всего срока жизни человека. Фармкомпании не хотят искать, например, лекарства от диабета. Почему? Потому что принял лекарство - и диабета нет. Значит, сколько раз могут продать препарат? Один раз! И компании не хотят инвестировать в такого рода исследования. Они говорят: «Подождите-подождите, доктор Маршалл, у нас нет достаточно средств, чтобы финансировать ваше исследование. Мы ничем не можем вам помочь». Они не хотят разрабатывать действительно эффективное лекарство даже если оно будет стоить сто долларов. Ведь такой препарат достаточно принять один раз!

Та же ситуация и с противоязвенными препаратами - блокаторами соляной кислоты, по сути секреции желудочного сока. Эти лекарства снижали кислотность у больного при условии, что принимать их надо было постоянно. При этом они обходились пациенту более чем в два доллара в день. А больных таких было много.

Лишь в университетах, где интересы науки стыкуются с интересами ученых, ищут лекарства, которые лечат болезнь. Мы с доктором Уорреном изучали возбудитель и искали лекарства против него. Каким образом? Я спросил у Уоррена: «Где взять биопсию - в язве?» Он сказал: «Нет! Берите биопсию в тех точках желудка, которые находятся далеко от язвы. Будем изучать бактериальный фон, какие бактерии живут в желудке, в его стенках, в эпителии».

Время показало, что исследования, основанные на любопытстве, очень важны, они могут иметь большую ценность. Ведь сами фармацевтические компании, как я уже говорил, не желают проводить фундаментальные исследования по лечению самой язвы.

- А как мир принял новую причину болезни?

Первые результаты нашей работы мы заявили на научной конференции в Австралии в 1983 году. Получили вот какую отписку: «Дорогой мистер Маршалл! К сожалению, ваша работа не была принята. Нам подали 67 заявок - мы смогли принять только 56». Нам было очень неприятно, казалось, все наши надежды разбиты. Тем не менее эту отписку я сохранил - этот отказ двигает меня вперед.

Общественное мнение было против того, что язву вызывает бактерия. Для доказательства инфекционной теории гастрита и язвы необходимо было воспользоваться постулатами открывателя туберкулезной палочки немецкого биолога Альфреда Коха: выделить микроб из больного и вырастить его колонии вне организма. После тщательного обследования - гастроскопии, биопсии, - показавших, что у меня нет заболеваний желудка, я решился выпить культуры Helicobacter pylori.

Через несколько дней у меня начались рези в животе и рвота. Это было очень интересно, так как заражение Helicobacter pylori протекает бессимптомно. Гастроскопия и эндоскопия показали, что слизистая желудка воспалена. (Эндоскопия достаточно неприятная процедура, и я подумал: надо найти простую диагностику. Сейчас выявлять наличие в организме хеликобактерий можно при помощи либо дыхательных тестов, либо анализа крови на серологию.) Гастроскопия выявила типичные для гастрита повреждения, а из образца слизистой, которую взяли из моего желудка, выросли хорошо знакомые колонии. Связь между хеликобактериями и воспалениями желудка была доказана.

Следующие двадцать лет ушли на разъяснение этой связи медицинскому миру. Все были против меня, но я знал, что прав. Если есть некая гипотеза, а мы с Уорреном знали, что у нас идеальная гипотеза, и если мы ошиблись, то это легко проверить: надо дать здоровому человеку бактерию, и, если у него появляется язва или ее симптомы, все отлично!

Пробирка, из которой я выпил культуры Helicobacter pylori, находится в Нобелевском музее в Стокгольме.

- Теперь вылечить гастрит и язву можно быстро?

Свой гастрит я излечил висмутом и метронидазолом. Антибиотики эффективны в лечении многих случаев гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В 1994 году Национальный институт здравоохранения США подтвердил, что большинство язв желудка и гастритов с повышенной кислотностью вызываются инфицированием Helicobacter pylori, и рекомендовал использование антибиотиков в их терапии.

Учитывая, что медицина - наука доказательная, этому подтверждению предшествовало масштабное дорогостоящее двойное слепое клиническое исследование. В течение трех лет лечение контролировалось независимыми экспертами с помощью плацебо и лекарств. Пациенту давали блокаторы гистаминных рецепторов второго типа. После прекращения их приема язва возвращалась: через двенадцать месяцев рецидив произошел в 90 процентах случаев. Среди пациентов, принимавших антибиотики, рецидив случился лишь у 10 процентов.

Ища способы борьбы с хеликобактерией, мы сделали важное открытие. В Западной Европе в течение двух столетий для уничтожения возбудителя сифилиса, бледной спирохеты, применялся висмут - тяжелый металл, родственный мышьяку. В отличие от мышьяка висмут не ядовит. Его использовали и при проблемах с желудком. Мы провели эксперимент и выяснили, что висмут убивает хеликобактерию.

Висмут образует защитный слой на участках уже поврежденной слизистой: он соединяется с белками и аминокислотами, освобождающимися в язве, и образует вокруг нее нерастворимый преципитат, что-то вроде твердых осадков, защищающих от агрессивного воздействия кислотных факторов. Благодаря такой защите поврежденная ткань восстанавливается.

- Иногда при наличии хеликобактерии возникает рак желудка.

Что является предпосылкой для появления онкологии?

Длительный период заражения бактерией: поражение стенки желудка - метаплазия, то есть стойкое замещение клеток одного типа клетками другого типа, превращение одной ткани в другую и нарушение или прекращение функции тканей - атрофия. Низкий уровень кислотности и недостаток соляной кислоты также является одним из факторов возникновения болезни. Те, у кого кислотность низкая, симптомов не чувствуют. У большинства кислотность нормальная, и заражение хеликобактериейпротекает бессимптомно: они могут передавать ее детям, мужу или жене и другим членам семьи. С возрастом кислотность может меняться.

- Как хеликобактерия поражает клетку слизистой желудка?

Слизистая желудка непроницаема. Бактерия выделяют токсин, ассоциированный с геном А, и вводит его в клетку эпителия, где он образует своеобразный островок мутагенности. В результате связи между клетками нарушаются, бактерияприлипает к клеткам стенки желудка, где больше питательных веществ, подобно ленте-липучке. Некоторые клетки слизистой в силу наличия в них токсинов претерпевают апоптоз - саморазрушаются. Если рак возникает из-за заражения хеликобактерией, то только на краю островков кишечной метаплазии, где есть риск возникновения очагов онкологии.

При наличии язвы двенадцатиперстной кишки о вероятности возникновения рака желудка волноваться не стоит - это крайне редкий случай.

- Как развивается рак желудка?

Например, стволовые клетки костного мозга могут вызвать рак желудка. Проведен очень интересный эксперимент на мышах - это новое исследование, применимое к разным формам рака, связанным с предшествующим воспалением. Выяснилось, что при хроническом воспалении желудка стволовые клетки из костного мозга мигрируют в слизистую желудка, чтобы участвовать в ее ремонте, но, поскольку стволовые клетки быстро размножаются, они подвержены генетическим мутациям, в том числе в раковые клетки.

- Если низкая кислотность является одной из причин возникновения рака,

то лекарства для ее снижения повышают риск онкологии?

Да, низкая кислотность ассоциируется с риском развития рака. Но если у 50 процентов пациентов при принятии регуляторов кислотности она снижается и при этом устраняется основной канцероген, хеликобактерии, риска возникновения рака желудка нет. В Швеции по этому поводу в течение десяти лет проводилось большое исследование, и существенного увеличения риска возникновения рака желудка у пациентов с повышенной кислотностью по сравнению с другими группами населения не обнаружено.

Если бы речь шла обо мне, то сначала я вылечился бы от хеликобактерии и лишь потом стал бы принимать препараты для снижения кислоты.

- Есть ли устойчивость хеликобактерии к антибиотикам?

Резистентность к различным видам терапии - это проблема. Препараты против хеликобактерии резко понижают кислотность, после настает черед антибиотиков, однако не надо на них зацикливаться. Нужна комплексная терапия: ингибиторы протонного насоса в сочетании с антибиотиками. При повторной терапии можно использовать амоксициллин, тетрациклин - хеликобактерия устойчивость к ним не вырабатывает.

В целом вероятность возникновения устойчивости к антибиотикам высока. Например, если при первичной терапии использовался кларитромицин, то в следующий раз он уже не поможет. Высокую резистентность хеликобактерия имеет и к препаратам группы нитроимидазолов.

Перед лечением важна правильная диагностика, обнаружение именно хеликобактерии. После принятия антибиотиков необходимо повторное тестирование, чтобы убедиться: патоген покинул организм. Это важно для избежания распространения резистентных штаммов среди населения.

- Возможно ли создание вакцины против хеликобактерий?

Теоретически - да. Сейчас мы изучаем безвредные хеликобактерии - не все из них агрессивны и продуцируют токсины, есть и «спокойные», они вообще не могут быть канцерогенными. Мы можем использовать хеликобактерии для иммунотерапии как носители вакцин, так называемые суперпробиотики. Сейчас известно более 30 видов хеликобактерий. «Спокойные» бактерии, как и «агрессивные», контролируют иммунную систему, и организм не может от них избавиться. «Спокойная» хеликобактерия, попав в желудок, будет раздражать слизистую и инфицировать человека встроенной в нее вакциной. Таким образом, человек будет привит от инфекционной болезни той вакциной, которую мы прикрепим к хеликобактериям. Мы уже провели успешные испытания на мышах с встроенной в ДНК Helicobacter pylori вакциной от гриппа и коклюша. Работаем также с вакцинами от столбняка, холеры, гепатита С, малярии, туберкулеза, ВИЧ.

Делать такую прививку просто: достаточно лишь впрыснуть вакцину в рот пациента. Потенциально эта технология означает возможность делать прививки очень дешево.

Интересный факт мы выявили в Нью-Йорке. Инфицированные Helicobacter pylori имеют пониженный риск развития астмы, а также аллергических ринитов и дерматитов, что лишний раз доказывает: хеликобактерии можно использовать для снижения крайних проявлений гиперреакции иммунной системы. Некоторые сегменты ДНК слабо распознаются иммунной системой, не вызывают правильной реакции, которая привела бы к иммунизации, и в этом случае возможности использования хеликобактерий изумительны.

- Какие события вашей жизни были самыми яркими?

Относится ли к ним вручение Нобелевской премии?

День, когда я встретил свою жену, пожалуй, самый важный, он несравним даже с вручением Нобелевской премии. Видимо, Адрианна тоже разглядела мой потенциал, потому что тогда я был всего лишь студентом-медиком. Моя жена - психолог. Я думаю, она умнее меня, и уверен, что она помогла мне сделать правильный выбор в карьере.

Меня часто спрашивают: «Доктор Маршалл, наверное, здорово получить Нобелевскую премию?» Конечно, это интересная церемония, торжественная, все во фраках. Но самая интересная часть моей жизни - когда я вылечил своего первого пациента. Двадцать лет назад. Кстати, он был русским. Самое важное и интересное то, что я сделал свое открытие, осознал важность, его правоту. Это важно для ученого - осознавать, что знаешь то, чего еще не знает никто в мире. Считаю, мне это удалось.

В 1974 году профессор Игорь Морозов обнаружил Helicobacter pylori после операции в материале пациентов во внутриклеточных канальцах клеток желудка. Тогда ученые решили, что в результате болезни у пациентов снижается секреция соляной кислоты и в желудке поселяются бактерии. Позднее загадочная бактерия обнаружилась у больных язвой. Обратились за помощью к микробиологам, но те сказали, что не знают, как выращивать эти бактерии, и о них забыли. После открытия Маршалла и Уоррена в рамках Академической школы РАН «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения» была создана группа по изучению хеликобактерий. Два штамма Helicobacter pylori, резистентных к амоксициллину, обнаружила микробиолог Лариса Кудрявцева из ЛИТЕХ.

Профессор Морозов предложил новую технологию лечения от хеликобактерий. По его мнению, ситуация с излечением от бактерии усугубляется тем, что от нее пытаются избавиться в основном таблетированными формами препаратов, которые воздействуют на ограниченную область желудка. Хеликобактерии же могут покрывать его слизистую сплошным ковром, а могут располагаться отдельными пятнами, и не факт, что та или иная конкретная таблетка их достанет. В частности, Морозов предложил измельчать таблетки до порошка и растворять их в стакане апельсинового сока. Сок содержит пектин, который имеет сродство к слизи желудка, хорошо сорбируется на ее поверхности и облегчает проникновение жидкости с лекарствами вглубь, к эпителию. Именно в этой зоне обитает и размножается хеликобактерия. Первые испытания показали очень хороший результат. Данной методикой заинтересовалось международное научное сообщество, в частности Маршалл и ведущий британский гастроэнтеролог Дэвид Грэхем . Возможно, со временем ученые смогут создать препарат, эффективно избавляющий от зловредной хеликобактерии.

Открыл Helicobacter pylori итальянский патолог Джулио Биццецеро . В 1892 году он обнаружил в желудках собак странные спиралевидные микроорганизмы. Размножить подозрительные бактерии в неволе не удалось, и о них надолго забыли.

В 1996 году доктор Дэвид Форман доказал, что 75% случаев рака желудка в развитых странах и около 90% в развивающихся связаны с хеликобактерией.

Мария Джисмондо из Университета Милана выяснила, что хеликобактерия- одна из основных причин мигрени.

Итальянские ученые из Университета Тор-Вергата установили, что один из штаммов этой бактерии может вызывать инсульт.

По данным Европейской группы по изучению Helicobacter pylori, она вызывает аллергию и увеличивает риск инфаркта миокарда.

Доктор Маршалл, как вы решились, изучая бактерию, «съесть» ее? Ведь в начале 1980-х годов не было известно о возможности полного избавления от хеликобактера?

Когда мы с доктором Уорреном обнаружили эту бактерию в желудке и подумали, что это нечто неизвестное, начали изучать литературу. Оказалось, что в научном мире о бактерии знали давно, но были уверены, что она появляется в патологических очагах слизистой желудка как следствие болезни, а не ее причина. Мне нужно было доказать обратное: причиной заболевания является Helicobacter pylori. Я культивировал хеликобактерию в двух чашках Петри, соскреб бактерии в говяжий бульон и выпил его. Симптомы, причем ярко выраженные, проявились через неделю: боли, тошнота, рвота. Но мой организм справился с ними (не без антибиотиков) — через две недели после «приема» фиброгастроскопия их не обнаружила.

- Значит ли это, что организм может сам освободиться от бактерии?

Нет, избавиться от нее можно только с помощью соответствующего лечения — приема 3-4 медикаментов, в том числе антибиотиков , основное назначение которых — эрадикация, то есть полное уничтожение Helicobacter pylori.

Барри Джеймс Маршалл лауреат Нобелевской премии в области медицины и физиологии 2005 года. Вместе с Джеем Робином Уорреном впервые в 1982 году доказал, что причиной язвенной болезни и даже рака желудка в большинстве случаев является бактерия Helicobacter pylori. Благодаря этому открытию мир получил возможность вылечить тяжелые болезни, а во многих случаях избежать инвалидизирующей резекции - удаления части желудка.

Однако далеко не у каждого человека с хеликобактерией развивается язва и тем более рак. Известно, к примеру, что у страдающих СПИДом никогда не бывает язвы желудка или 12-перстной кишки . Это потому что болезнь развивается у людей с хорошим или очень высоким иммунитетом. Кстати, известно, что хеликобактерия очень хорошо чувствует себя у курильщиков, но и лечение язвы у них эффективнее, чем у некурящих. Поэтому врачи советуют им сначала вылечить язву, а потом бросать курить . Одна из гипотез по этому поводу говорит о том, что у курильщиков иммунная система постоянно работает в вынужденном напряженном режиме.

В среде российских врачей к хеликобактерии относятся уже почти как к обычной кишечной инфекции и говорят, что если в семье хеликобактерии нет, то уберечься можно всего лишь тщательным мытьем рук, точнее, соблюдением общих правил гигиены.

Это еще не доказано. Известно лишь, что эта бактерия есть более чем у половины населения земного шара. Хотя ученые Великобритании доказали, что условия жизни влияют на инфицирование — в семьях, где дети спят в одной кровати и нет горячей воды, уровень зараженности Helicobacter pylori выше.

Когда вы впервые объявили о своем открытии — о «виновности» Helicobacter pylori в развитии язвы и рака желудка, язвы 12-перстной кишки, гастрита, вам не поверили. Образ жизни - курение, неправильное питание, стрессы плюс высокий уровень кислотности в то время считались основными причинами развития этих болезней. Но сегодня многие врачи по-прежнему не сбрасывают их со счетов.

Нервничайте, сколько хотите, язвы от этого точно не будет, если у вас нет хеликобактерии. Да, есть другие причины для ее развития. В мире — 25 %, а в России— до 15% всех язв желудка и 12-перстной кишки небактериальные. В основном они вызваны приемом лекарств, таких, как аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, диклофенак…). Происхождение лишь 5 % язв в мире остается неизвестным, в том числе и приводящих к раку желудка . Кстати, уже достоверно известно, что язвенная болезнь 12-перстной кишки никогда не приводит к раку, а причина ее возникновения в 90% случаев — хеликобактерия.

- Чем вызвана такая широкая распространенность хеликобактерии в ХХ веке?

Думаю, что 100 лет назад распространенность была еще выше, носителями были практически все. Но бактерия не могла вести себя активно — у человечества был уровень кислотности намного ниже — люди не употребляли 100 лет назад так много белковой пищи. В ХХ веке люди стали здоровее, изменился характер питания , темп жизни и появились условия для ее активизации.

Но у нас до сих пор стресс считается одной из основных причин гастритов и язвы желудка (12-перстной кишки). Язвенную болезнь даже называют болезнью менеджеров.

Да, о Чикаго и Нью-Йорке в Америке тоже говорят как о городах, в которых люди живут в постоянном стрессе, поэтому там высокий уровень заболеваемости. На самом деле у людей, переезжающих в эти города, меняется характер питания, повышается кислотность, то есть создается почва для активизации до определенных пор спокойной бактерии.

Часто человека, у которого есть хеликобактерия, можно распознать по поведению — он активен и даже агрессивен. Но это не значит, что заболевание желудка, скажем, язва, обусловленная активностью хеликобактерии, возникла из-за того, что человек находится в постоянном стрессе . Наоборот, он в постоянном стрессе — из-за активности хеликобактерии и язвы. Поэтому в Америке часто про таких людей говорят: «Дайте ему курс антибиотиков от язвы, пусть успокоится».

- Кому надо обследоваться по поводу Helicobacter pylori?

Тому, у кого есть симптомы гастрита или язвенной болезни желудка. Детям, даже если жалуются на дискомфорт или боли в животе в понедельник утром, когда надо идти в школу, обязательно сделайте тест на Helicobacter pylori.

- Если в семье хеликобактерии есть у всех, всех ли нужно лечить?

Лечить надо тех, у кого есть язва и тех, у кого есть родственники, страдающие или страдавшие раком желудка. Если симптомов заболевания желудка нет, игнорируйте Helicobacter pylori, будто ее и нет вовсе. Но — до определенного возраста: после 50 лет лучше пролечиться с антибиотиками, независимо от уровня кислотности желудка. В старшем возрасте при пониженной кислотности у людей с хеликобактерией высок риск развития рака. Хотя, конечно, избавление от нее, даже если симптомов нет, не помешает. Из 10 тыс пациентов, избавившихся от бактерии с моей помощью, еще никто не попросил вернуть ее обратно.

Но если не пролечить всю семью, у того, кто пролечился, может случиться повторное заражение - реинфицирование?

Это редчайшие случаи. За 30 лет я вылечил около 10 тыс пациентов с хеликобактерией, повторно мне приходилось лечить не более 2 %. Да, в таких случаях я действительно лечу уже всю семью. Но хочу напомнить всем — после курса лечения с антибиотиками необходимо обязательно делать тест на Helicobacter pylori, чтобы выяснить, действительно ли примененная схема лечения вам помогла от него избавиться. Бывает, что за реинфицирование принимают ситуацию, в которой первичное лечение оказалось неэффективным.

- Кто чаще инфицируется хеликобактерией?

Не знаю статистики по России, а в Австралии инфицированы 40 % мужчин и 30 % — женщин. Но парадокс заключается в том, что к врачу с жалобами на симптомы язвы и гастрита обращаются чаще женщины. И даже когда хеликобактерия не обнаруживается, симптомы у них чаще всего не исчезают.

Существует мнение, что хеликобактерия не только вредна, но и полезна. Что нового об этой бактерии узнали ученые за тридцать лет ее изучения?

Некоторые думают, что она полезна, только еще не знают, в чем состоит ее польза. Есть мнение, что она продуцирует фолиевую кислоту, например. Есть исследования, в которых прослеживается взаимосвязь между хеликобактерией и астмой. Гематологам уже известно, что хеликобактерия снижает уровень железа в организме — не до состояния анемии, но все же связь прослеживается. С этой бактерией уже связывают и тромбопению. Кроме того, лимфома желудка лечится тем же наборов препаратов, что и хеликобактерия, в 70 % случаев.

- Вы ведь тоже продолжаете работать с этой бактерией. В чем заключаются ваши исследования?

Сегодня уже известно более 30 видов хеликобактерии. Известно также, что среди них есть «спокойные» и агрессивные — продуцирующие токсины. Но и те и другие контролируют иммунную систему человека, и организм не может от них избавиться. Мы работаем сейчас над внедрением в ДНК хеликобактерии вируса лошадиного гриппа или коклюша, чтобы получить хеликобактерию с вакциной от этих болезней. Хеликобактерия («спокойная»), попав в желудок, будет раздражать слизистую оболочку и инфицировать человека в течение недели или двух встроенной в нее вакциной. Таким образом человек будет привит от инфекционной болезни той вакциной, которую мы прикрепим к хеликобактериям. Мы уже провели успешные испытания на мышах с встроенной в хеликобактерию вакциной от гриппа и коклюша. Работаем еще с другими вакцинами — от столбняка и холеры. Такую прививку будет очень легко делать — достаточно всего лишь впрыснуть ее в рот пациента. Или можно будет создать продукты, как пробиотики, с этими вакцинами — те же йогурты, которые можно будет свободно купить в супермаркете.

Ирина Багликова

Доктор Питер

Catad_tema Язвенная болезнь - статьи

Catad_tema Онкология - статьи

Helicobacter pylori - все-таки нехороший микроб

Джеймс Фокс, Тимоти Вонг

Массачусетский Технологический институт, г. Кембридж, штат Массачусетс;Медицинский центр Массачусетского университета, г. Ворчестер, штат Массачусетс, США

В общемировой статистике, охватывающей случаи всех злокачественных болезней, рак желудка занимает второе место по частоте и второе место по числу смертельных исходов. С 1982 года, то есть со времени, когда Marshall и Warren открыли Helicobacter pylori, подозревается связь между этой бактерией и раком желудка. Прошло 10 лет, и несколько исследований с группами контроля выявили связь между Н. pylori и раком путем анализа сохраняемых образцов сыворотки с применением иммуносорбентной реакции с энзимами (ELISA), но итоговые относительные величины были довольно небольшими. В этих начальных сообщениях только 60% случаев рака желудка могли быть отнесены на счет инфекции Н. pylori . Хотя Всемирная организация здравоохранения и Международное агентство по исследованиям рака в 1994 году отнесло Н. pylori к первому классу канцерогенных факторов, но в то время еще не было исследований на животных, подтверждающих гипотезу, что инфицирова-ние желудка Н. pylori может вызвать злокачественную трансформацию.

Коме того, не было известно, сокращает ли долговременный риск рака желудка терапия против Н. pylori. Некоторые исследователи сомневались в важной роли инфекции Н. pylori в генезе рака желудка, и появились голоса, возражавшие против искоренения Н. pylori у всех больных или у всех подряд. Было достигнуто согласие о том, что терапия против Н. pylori должна рассматриваться как лечение первой линии при пептической язве. Но вот диспепсия неязвенного происхождения не ослабевала у значительного числа больных после искоренения Н. pylori. В нескольких работах даже было предположено, что у некоторых больных устранение инфекции Н. pylori могло усилить гастроэзофагеальный рефлюкс, что чревато дополнительным риском развития рака пищевода.

Многие из этих сомнений насчет связи Н. pylori и рака желудка теперь можно не принимать во внимание. Исследование Uemura с соавт. является одним из первых долговременных проспективных исследований инфицированных и неинфицированных пациентов с диспепсией, которым проводилась эндоскопия, и у которых развитие рака желудка принималось в качестве конечного показателя. Важно отметить, что инфекция Н. pylori оценивалась при этом тремя различными способами. В этом исследовании, охватывавшем 1526 больных в Японии, рак желудка развился примерно у 3% инфицированных больных и ни у кого из неинфицированных. Повышение риска отмечено во всех подгруппах больных (с язвами желудка, с гиперпластическими полипами и с неязвенной диспепсией), за исключением больных с язвами двенадцатиперстной кишки. Хотя гистологическое исследование ограничивалось только двумя биоптатами желудка при каждом обследовании больных, но и на таком материале было показано, что риск рака желудка четко связан и с конкретными типами гистологической картины, полученной при начальной эндоскопии. К этим типам относились: тяжелая желудочная атрофия, преимущественно-корпусный гастрит и инте-стинальная метаплазия .

Данное исследование предоставляет веские аргументы в пользу связи Н. pylori и рака желудка. Накапливается все больше данных о том, что поиск Н. pylori одним методом, например, с помощью серологических реакций, приводит в значительной недооценке распространенности инфекции. В недавнем исследовании в Швеции применялся не только традиционный анализ ELISA, но также и тест на наличие антител против протеина CagA Я. pylori, присутствие которого говорит о начальной или об активной инфекции. У больных раком желудка при этом выявлен значительный процент инфицированных, и относительная частота рака была гораздо выше при наличии Н. pylori, чем выявлялось ранее. Взятые вместе, эти исследования указывают на то, что связь Н. pylori и рака желудка настолько же значительна, как связь между курением и раком легких.

Как H. pylori приводит к возникновению рака желудка? Имеется два основных типа этого злокачественного заболевания: интестинальный и диффузный рак, наиболее часто встречается интестинальный тип. Важно отметить, что в исследовании Uemura с соавт. обнаружена высокая степень связи как интестинального, так и диффузного рака желудка с инфекцией H. pylori . Гистопатологические данные исследования Correa при хорошо дифференцированном раке желудка интестинального типа указывают, что хроническая инфекция H. pylori прогрессирует в течение десятков лет, проходя стадии хронического гастрита, атрофии, интестинальной метаплазии и рака (рис. 1) . Развитие рака относили на счет таких факторов, как нарушения в ДНК, вызванные хроническим воспалением, дисбаланс между пролиферацией эпителиальных клеток и апоптозом, колонизация желудка кишечными бактериями с активной нитрат-редуктазой, которая ускоряет образование канцерогенных нит-розаминов на фоне условий, свойственных атрофии и ахлоргидрии. Преимущественно-корпусная атрофия, то есть потеря специализированных железистых клеток, в частности, париетальных и главных клеток, является, очевидно, важной начальной стадией на пути к развитию рака.

Рис. 1. Предполагаемый каскад патологических изменений при развитии адеиокарцииомы желудка.
Зачеркнутая стрелка обозначает ингибирование процесса. Адаптировано из Correa .

Недавно многие из этих стадий были воспроизведены у мышей и монгольских тушканчиков. Прямые эффекты H. pylori имеют отношение к индукции атрофии и рака, при этом определенную роль могут играть разные факторы вирулентности H. pylori . На прогрессию в направлении атрофии и/или рака в организме, инфицированном Я. pylori, может повлиять соль в пище и амидированный гастрин . К тому же, в настоящее время имеются веские данные о важной роли хронического воспаления как фактора прогрессии на ранних этапах заболевания. Эту роль связывают с изменением экспрессии различных цитокинов и хемокинов,. У мышей наблюдается четкая и сильная зависимость между реакцией Т-клеток, цитокинами (интерфероп-у, интерлейкин 1 и фактор некроза опухолей а) Т-хелперов типа 1 и развитием атрофии, а также пренеопластического заболевания. Переход от иммунной реакции, опосредованной Т-хелперами типа 1, к иммунной реакции, опосредованной Т-хелперами типа 2, у мышей, инфицированных Я. pylori, уменьшает воспаление и замедляет изменения в направлении желудочной атрофии . Эти данные, полученные при экспериментах па животных, нашли подтверждение и в исследовании людей, в которых показана сильная связь риска возникновения атрофии и рака желудка со случаями полиморфизма по единичному нуклеотиду в гене, кодирующем интерлейкин-1В . Вероятно, в дальнейшем будет обнаружено, что на риск атрофии и рака желудка влияет полиморфизм по единичным нуклеотидам и в других генах, кодирующих цитокины или рецепторы к цитокинам.

В отличие от элегантной модели патогенеза рака толстой кишки, представленной группой Vogelstein, линейную модель развития рака желудка разработать не удалось. В рамках текущего исследования по химиопрофилактике и санации в На-рино, Колумбия, ведется поиск генетических нарушений при атрофическом гастрите, но до сих пор не обнаружена мутация, являющаяся фактором гистологической прогрессии . Несомненно, требуются дальнейшие исследования для того, чтобы найти молекулярные маркеры, которые бы указывали на возможность неопластической трансформации.

В исследовании Uemura с соавт. есть интересное подтверждение сообщения от 1996 года о выраженной защищенности пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки от развития атрофии и рака желудка . В исследовании Uemura с соавт. не отмечено случаев рака желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Причина этого неясна. Возможно, что развитие дуоденальных язв связано, в основном, со своими, особыми штаммами H. pylori . У больных с такими язвами часто отмечается преимущественно антральный гастрит. Современные представления связывают увеличенное число париетальных клеток, а также высокий уровень секреции кислоты (что типично у больных с дуоденальными язвами) с защитой против проксимальной миграции колонизирующих бактерий и против возникновения преимущественно корпусного гастрита. До сих пор такие особые реакции в ответ на инфекцию H. pylori не удалось связать с увеличением образования конкретных цитокинов.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, требует, как представляется, и повышения секреции кислоты в желудке, и активности про-воспалительных цитокинов.

Одна из самых манящих и провоцирующих находок исследования Uemura с соавт. - это предотвращение или отсрочка развития рака желудка за счет искоренения Н. pylori. Это, возможно, факт огромной важности. В предшествующей работе той же группы было показано, что искоренение Н. pylori у больных с ранним раком желудка, которых лечили эндоскопической резекцией слизистой, уменьшало частоту рецидива рака желудка . Три другие, недавние исследования демонстрируют, что искоренение Н. pylori может предотвратить прогрессию патологических изменений в желудке или повысить частоту регрессии образований-предшественников рака .

Остается неразрешенным вопрос, кому следует проводить искоренение Н. pylori. До сих пор ведутся жаркие споры, каково должно быть идеальное лечение неязвенной диспепсии, при этом одной из главных тем дебатов является вопрос: насколько эффективна терапия против H. pylori в облегчении верхнеабдоминальных симптомов . Uemura с соавт. указывают, что пациенты с неязвенной диспепсией имеют самый высокий риск рака (4,7%), и одним лишь этим теперь можно обосновать применение у них терапии против Н. pylori. Однако, у большинства людей хроническая инфекция H. pylori протекает бессимптомно, что заставляет думать об организации популяционного скрининга на наличие инфекции или желудочных нарушений, имеющих прогностическое значение.

Ранее проведенные оценки показывают, что затраты на скрининг в отношении H. pylori и лечение этой инфекции с целью профилактики рака желудка будут эффективными, если мы сможем предотвратить, по меньшей мере, 30% случаев рака, возникающих на фоне инфекции Н. pylori . Все больше данных за то, что терапия против H. pylori имеет, по меньшей мере, именно такую высокую эффективность, и в будущем рак желудка может быть отнесен к числу заболеваний, в значительной степени поддающихся профилактике, подобно раку толстой кишки. Но может быть H. pylori в чем-то "хороший микроб", который способен защитить против рака кардиального отдела желудка и рака пищевода? Это еще нужно доказать. Хроническая инфекция H. pylori может, вызывая преимущественно-корпусный гастрит, ингибировать секрецию кислоты, и, вероятно, замедлять развитие кислотного рефлюкса; однако, если мы позволим персистировать Я. pylori, - потенциальной причине рака желудка, это будет, очевидно далеко не идеальная стратегия предотвращения или лечения болезни гастроэзофагального рефлюкса. Для подтверждения данных Uemura с соавт. требуются дополнительные исследования. Необходимо прояснить динамику и исходы искоренения H. pylori в популяциях с меньшим риском рака желудка. Врачи будущего будут видеть в H. pylori, скорее всего, не полезного микроба-комменсала, а нечто, по вредоносности близкое табаку.

Литература

1. Correct P. Is gastric carcinoma an infectious disease? N Engl J Med 1991;325:1170-1.
2. Uernura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001:345:784-9.
3. Ekstrom AM, Held M, Hansson LE, Engstrand L, Nyren 0. The role of Helicobacter pylori in gastric cancer revised: CagA immunoblot as a marker of past infection. Gastroentcrology (in press).
4. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process - First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992;52:6735-40.
5. Israel DA, Salama N, Arnold CN, et al. Helicobacter pylori strain-specific differences in genetic content, identified by microarray, influence host inflammatory responses. J Clin Invest 2001;107:611-20.
6. FoxJG, Dangler CA, Taylor NS, King A, Koh 77, Wang TC. High-salt diet induces gastric epithelial hyperpla-sia and parietal cell loss, and enhances Helicobacter pylori colonization in C57BL/6 mice. Cancer Res 1999;59:4823-8.
7. Wang TC, Dangler CA, Chen D, et al. Synergistk interaction between hypergastrinemia and Helicobacter infection in a mouse model of gastric cancer. Gastroenterology 2000; 118:36-47.
8. Fox JG, Beck P, Dangler CA, el: al. Concurrent enteric helminth infection modulates inflammation and gastric immune responses and reduces helicobacter-induced gastric atrophy. Nat Med 2000:6:536-42.
9. El-Omar ЕМ, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000;404: 398-402.
10. Hunt JD, Mem R, Strimas A, et al. KRAS mutations are not predictive for progression of preneoplastk gastric lesions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:79-80.
11. Hansson L-E, Nyren 0, Hsing AW, et al. The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 1996;335: 242-9.
12. Uernura N, Mukai T, Okamoto S, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. Cancer Epidemicl Biomarkers Prev 1997;6:639-42.
13. SungJJ, Lin SR, ChingJY, et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H. pylori infection: a prospective, randomized study. Gastroenterology 2000;119:7-14.
14. Ohkusa T, Fujiki К, Takashimizu I, et al. Improvement in atrophic gastritis and intestinal metaplasia in patients in whom Helicobacter pylori was eradicated. Ann Intern Med 2001;I34:380-6.
15. Correa P, Fontham ET, Bravo JC, et al. Chernoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst 2000;92:1881-8.
16. McColl К, Murray L, El-Omar E, et al. Symptomatic benefit from eradicating Helicobacter pylori infection in patients with normlcer dyspepsia. N Engl J Med 1998:339:1869-74.
17. Talley NJ, Vakil N, Ballard ED II, Fennerty MB. Absence of benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1999; 341:1106-11.
18. Parsonnet J, Harris RA, Hack HM, Owens DK. Modeling cost-effectiveness of Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer: a mandate for clinical trials. Lancet 1996;348:150-4.

В 2005 году многие скептически восприняли новость о том, что язва - это всего-навсего порождение микроба. А как же «переживания, нервы, стрессы и алкоголь»? А серьезные операции, скорбные лица близких, протертые, кашеобразные блюда и «ничего плохого»? Микроб никак не вписывался в эту концепцию, на ее фоне выглядел неромантично и даже пошловато. Неверие общества позволило этой инфекции более двадцати лет чувствовать себя вольготно и буквально подмять население под себя, особенно в Африке и России. Бактерией, вызывающей гастрит, язву и рак желудка, в Африке заражено почти 100% населения, в России - около 70%. Сейчас «благодаря революционному открытию Маршалла и Уоррена язва перестала быть хроническим заболеванием. Теперь это болезнь, которую можно лечить антибиотиками и регуляторами кислотности», - сказано в представлении Нобелевского комитета. О своем открытии и его перспективах в лечении язвы и рака рассказывает австралийский врач, лауреат Нобелевской премии в области медицины и физиологии, профессор клинической микробиологии Университета Западной АвстралииБарри Джеймс Маршалл .

Я хотел бы начать с объяснения взаимосвязи между Helicobacter pylori и Альфредом Нобелем, премию которого я получил. У Нобеля, оказывается, тоже были симптомы язвенной болезни, но врачи говорили, что, должно быть, он слишком много работает. Когда мы проводили исследования, мы поняли, чем он болел на самом деле.

- Как диагностировать Helicobacter pylori и как лечить язву желудка и двенадцатиперстной кишки, тем более что вызывающая ее хеликобактерия весьма распространена в России?

Ну, во-первых, интересен тот факт, что люди, у которых развиваются симптомы СПИДа, никогда не болеют язвой. Почему? Потому что у них слабая иммунная система - их иммунный ответ на поражение хеликобактерией ослабленный. У тех, кто проходит при онкологических заболеваниях химиотерапию, тоже никогда не возникает язва по той же причине. Болезнь развивается у людей с хорошим или очень высоким иммунитетом.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит - болезни двадцатого века. Люди стали здоровее, стали лучше питаться, и появились условия для активизации бактерии. Сто лет назад у человечества уровень кислотности был намного ниже - люди не употребляли так много белковой пищи.

- То есть дело не в образе жизни и стрессах?

Оталкоголя, курения, стресса, генетической предрасположенности язвы не будет, если у вас нет Helicobacter pylori. Более того, мы обнаружили, что именно язва вызывает стрессы, а не наоборот: сначала появляется бактерия, а уж потом развивается язва.

Наше с доктором Уорреном исследование началось с простого любопытства. Раньше считалось, что желудок стерилен, что бактерии не могут жить в нем из-за кислоты, которая переваривает пищу и, естественно, бактерии. Но Робин Уоррен обнаружил в образцах ткани нижней части желудка колонии бактерий. Причем бактерии присутствовали только в тех образцах, где шел воспалительный процесс слизистой. Иногда бактерия поселяется в верхней части желудк