Содержание статьи

Гемолитическая анемия - патологический процесс, обусловленный ускоренным гемолизом эритроцитов.

Этиология и патогенез гемолитической анемии

Причинами повышенного гемолиза эритроцитов в подавляющем большинстве случаев являются наследственные дефекты ферментных систем эритроцитов, главным образом ферментов гликолиза, строения мембран, нарушения аминокислотного состава гемоглобина. Все эти причины обусловливают меньшую стойкость эритроцитов и повышенное их разрушение. Непосредственной причиной гемолиза могут быть инфекционные, лекарственные и токсические воздействия, реализующие повышенный гемолиз эритроцитов при их функциональной, а иногда и морфологической неполноценности. В ряде случаев (при диффузных болезнях соединительной ткани, острых иммунных процессах, возникших при инфекционном заболевании или после профилактической прививки) возникает аутоиммунный процесс с образованием антител к эритроцитам, агглютинирующих эритроциты.

Классификация гемолитической анемии

Классификация гемолитической анемии окончательно не разработана. В качестве рабочей классификации может быть использована следующая.
1. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцитов.
2. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением активности ферментов эритроцитов.
3. Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением структуры или синтеза гемоглобина.
4. Приобретенная гемолитическая анемия (иммунная, инфекционная, токсическая).
Гемолитическая анемия характеризуется следующими клинико-лабораторными признаками. В связи с повышенным разрушением эритроцитов развивается различной степени выраженности анемия и желтуха.
Как правило, желтуха развивается на фоне выраженной бледности кожи (бледная желтуха). При значительном гемолизе может быть интенсивно окрашен кал, иногда моча. В связи с повышенным выведением продуктов превращения билирубина может увеличиваться печень, отмечается увеличение селезенки, являющейся местом распада эритроцитов. Гематологически выявляют анемию нормохромного типа с выраженной регенераторной реакцией (ретикулоцитоз, иногда значительный - до 8 - 10 % и более), в ряде случаев в периферической крови появляются единичные нормобласты. Изменение величины, формы и осмотической резистентности эритроцитов зависит от формы заболевания. В крови отмечается повышение уровня непрямого билирубина, в моче - повышенное количество уробилина, в кале - стеркобилина. При исследовании пунктата костного мозга - выраженная эритронормобластная реакция.

Наследственная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцитов

Наследственно-семейная микросфероцитарная анемия Минковского - Шоффара, как правило, наблюдается у нескольких членов семьи. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Вероятность заболевания у потомства - 50 %. В основе заболевания лежит утрата эритроцитами липидов, в результате чего поверхность мембраны сокращается. Эритроциты принимают форму микросфероцита (диаметр эритроцитов уменьшается до 5 - 6 мкм, в норме 7 - 7,5 мкм, длительность жизни их значительно сокращается и наступает быстрый гемолиз.
Заболевание протекает в виде тяжелых гемолитических кризов, иногда гемолиз может быть постоянным или волнообразным, несколько ускоренным. Внешний вид больных иногда типичен для наследственных заболеваний - квадратный череп, деформированные ушные раковины, «готическое» небо, косоглазие, нарушение зубного ряда, добавочные пальцы и др. При этой форме анемии наблюдается значительное увеличение селезенки. При исследовании крови отмечается уменьшение количества эритроцитов, ретикулоцитоз, снижение осмотической резистентности эритроцитов.
Количество непрямого билирубина повышено и составляет 26 - 43 мкмоль/л при легких и 85 - 171 мкмоль/л при тяжелых формах.
Наследственный овалоцитоз - гемолитическая анемия средней тяжести, протекающая без гемолитических кризов (у детей первых месяцев жизни могут быть гемолитические кризы), с умеренной бледностью и иктеричностью кожи и слизистых оболочек. В ряде случаев устанавливается семейный характер заболевания. При гематологическом исследовании - 80 - 90 % овалоцитов (эритроцитов овальной формы), умеренная анемия (3,5 - 3,8 Т/л эритроцитов) при хорошей регенераторной способности костного мозга (ретикулоцитов до 5 % и более).
Наследственный стоматоцитоз - редкая форма морфологической незрелости эритроцитов. Клинически заболевание протекает в виде умеренно выраженной анемии, в дальнейшем определяется желтуха и спленомегалия. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена.
Детский пикноцитоз , видимо, не наследственная, а преходящая неполноценность эритроцитов у детей первых месяцев жизни, обусловливающая их повышенное разрушение. Пикноциты - эритроциты с неровными краями (многочисленные острые ответвления). Клинически заболевание проявляется при количестве пикноцитов 40 - 50 % и более. Заболевание обычно возникает в первые недели жизни.

Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением активности ферментов эритроцитов

В основе процесса лежит нарушение различных ферментных систем эритроцита - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), пируваткиназы, глютатион-зависимых ферментов. Заболевание часто носит семейный характер с доминантным путем передачи признака. Иногда семейный характер не устанавливается. Гемолиз проходит по типу хронического, без выраженных гемолитических кризов. При дефиците Г-6-ФД гемолиз может впервые возникнут у детей под влиянием интеркуррентных заболеваний и после приема лекарственных средств (сульфаниламиды, салицилаты, нитрофураны). Отмечается бледность, желтушность кожи и слизистых оболочек, «анемический» шум над областью сердца, умеренно выраженная гепатоспленомегалия. При исследовании крови - уменьшение количества эритроцитов, высокий ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина.
Микросфероцитоза нет, эритроциты нормальной величины и формы или несколько изменены (типа макроцитов круглой или несколько овальной формы). Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная.

Наследственная гемолитическая анемия, связанная с нарушением структуры или синтеза гемоглобина

Белковая часть гемоглобина - глобин имеет сложное строение и включает 574 аминокислоты. В настоящее время известно около 50 вариантов гемоглобина в зависимости от его физико-химических свойств и аминокислотного состава. В нормальных условиях с 6 - 8-месячного возраста гемоглобин состоит из трех фракций: НвА (adultus - взрослый) составляет основную часть, HBF (foetus - плод) - 0,1 - 0,2 %, НвА, - 2 - 2,5 %. При рождении большую часть составляет HBF - 70 - 90 %. Остальные виды гемоглобина являются патологическими.
Под влиянием ряда факторов внешней среды, закрепленных наследственно, может измениться аминокислотный состав гемоглобина. При этом возникают патологические разновидности гемоглобина - гемоглобин С, D, Е, G, Н, К, L, М, О, S и др. В настоящее время подробно изучены симптомокомплексы, связанные с наличием нормального, но характерного для плода HBF, а также заболевания, связанные с HBS, HBC, HBE, HBD И сочетанием различных патологических форм гемоглобина. Надо отметить, что гемоглобинопатия широко распространена в ряде местностей земного шара, особенно в Африке, на побережье Средиземного моря, а также в тропических областях Юго-Восточной Азии и среди определенных групп населения в Северной и Центральной Америке.
Талассемия (врожденный лептоцитоз, мишеневидноклеточная анемия, средиземноморская анемия, анемия Кули). Заболевание впервые описано Cooley и Lee в 1925 г. у населения приморских районов Средиземного моря, от чего и получило свое название (от греч. thalassa - море). В основе процесса лежит повышенный синтез фетального гемоглобина в количествах, не свойственных организму ребенка старше года и взрослого (до 80 - 90 %). Талассемия является наследственным нарушением образования гемоглобина.
Клинически заболевание характеризуется тяжелым прогрессирующим при большой талассемии или более легким при малой талассемии гемолизом, с развитием анемии, гепатоспленомегалии. Выраженная картина заболевания развивается в возрасте 2 - 8 лет. Часто наблюдаются аномалии развития. При гематологическом исследовании - типичные мишеневидноклеточные эритроциты.
Серповидноклеточная анемия (дрепаноцитоз) относится к заболеваниям, при которых вместо нормального НвА синтезируется патологический HBS, отличающийся от НвА тем, что молекула глутаминовой кислоты в глобине замещена молекулой валина. В результате изменяется электрический заряд гемоглобина, определяющий его коллоидное состояние, возможности изменения форм, склеивания и гемолиза эритроцитов. Эти свойства наиболее ярко проявляются в условиях гипоксии. Специфической особенностью этого заболевания является образование серповидной формы эритроцитов при снижении напряжения (парциального давления) кислорода в окружающей среде, что и приводит к гемолизу.
Течение заболевания - с частыми гемолитическими кризами. Характерные симптомы: желтуха, спленомегалия, замедленное физическое развитие.

Приобретенная гемолитическая анемия иммунного генеза

Иногда может наблюдаться при диффузных болезнях соединительной ткани, чаще всего при системной красной волчанке (аутоиммунная форма). В периоде новорожденности возникает изоиммунная гемолитическая анемия в связи с Rh-конфликтом или несовместимостью крови матери и плода по основным группам системы АВО.
Диагноз устанавливают на основании клинических данных, лабораторных исследований, а также изучения семейного анамнеза.
Лечение. При гемолитическом кризе назначают внутривенное введение жидкости (5 % раствор глюкозы, раствор Рпнгера), плазмы крови, витаминов, по показаниям стероидные гормоны, антибиотики. Показаны препараты, благоприятно влияющие на углеводный (кокарбоксилаза, АТФ, тиамин) и белковый (анаболические гормоны и др.) обмен.
При микросфероцитозе высокоэффективным мероприятием является спленэктомия. Показания: наличие постоянной или в виде кризов анемии, значительная гипербилирубинемия, отставание в развитии.
Гемотрансфузии проводятся лишь по жизненным показаниям в период тяжелых кризов, при глубокой анемии. Стероидная терапия рекомендуется при развитии апластических кризов. Прогноз благоприятный. Наследственные формы, связанные с аномалией эритроцитов, специального лечения не требуют.
При талассемии целесообразно назначение фолиевой кислоты, необходимой костному мозгу в большом количестве в связи с неэффективным эритропоэзом. Применение гемотрансфузий дает временный эффект. Рекомендовано применение десферала.
При серповидноклеточной анемии в период криза больного необходимо поместить в теплое помещение, так как при низкой температуре степень серповидноклеточности увеличивается. Рекомендовано применение средств, направленных на профилактику тромбообразования (магния сульфат, ацетилсалициловая кислота).

Отмечаются в случаях антигенной несовместимости генов матери и плода (гемолитическая болезнь новорожденных) или при попадании несовместимых по групповым антигенам эритроцитов (переливание несовместимой крови), что приводит к реакции сыворотки донора с эритроцитами реципиента.

Гемолитическая болезнь новорожденных чаще всего связана с несовместимостью крови матери и плода по антигену RhD, реже по антигенам А В О, еще реже по антигенам с, С, Kell и другим. Антитела, проникающие через плаценту, фиксируются на эритроцитах плода и затем элиминируются макрофагами. Развивается внутриклеточный гемолиз с образованием непрямого билирубина, токсичного для ЦНС, с компенсаторным эрнтробластозом, образованием экстрамедуллярных очагов кроветворения.

Трансиммунная гемолитическая анемия

Обусловлена трансплацентарной передачей антител от матерей, страдающих аутоиммунными гемолитическими анемиями; антитела направлены против общего антигена эритроцитов как матери, так и ребенка. Трансиммунная гемолитическая анемия у новорожденных требует систематического лечения с учетом периода полураспада материнских антител (IgG) в 28 дней. Применение глюкокортикоидов не показано.

Гетероиммунная гемолитическая анемия

Связана с фиксацией на поверхности эритроцита гаптена лекарственного, вирусного, бактериального происхождения. Эритроцит является случайной клеткой-мишенью, на которой происходит реакция гаптен-антитело (организм вырабатывает антитела против «чужих» антигенов). В 20 % случаев при иммунном гемолизе может быть выявлена роль лекарственных препаратов.

Аутоиммунные гемолитические анемии

При данном варианте гемолитической анемии в организме больного вырабатываются антитела, направленные против собственных неизмененных антигенов эритроцитов. Встречаются в любом возрасте.

Аутоиммунную гемолитическую анемию рассматриваются как своеобразные состояния «дисиммунитета», связанные с дефицитом тимус-производной популяции клеток-супрессоров, нарушением кооперации клеток в процессе иммунного ответа и появлением клона аутоагрессивных иммуноцитов (пролиферация «нелегального» клона иммунологическн компетентных клеток, утративших способность распознавать собственные антигены). Уменьшение числа Т-лимфоцитов в крови сопровождается повышением количества В- и нулевых лимфоцитов периферической крови.

Аутоиммунные гемолитические анемии, связанные с тепловыми антителами

Клинические проявления заболевания одинаковы как при идиопатической, так и при симптоматической формах. По клиническому течению делятся на 2 группы. Первая группа представлена острым транзиторным типом анемии, которая преимущественно отмечается у детей раннего возраста и часто появляется после инфекции, как правило, респираторного тракта. Клинически этой форме присущи признаки внутрисосудистого гемолиза. Начало заболевания острое, сопровождается лихорадкой, рвотой, слабостью, головокружением, появлением бледности кожных покровов, иктеричности, болей в животе и пояснице, гемоглобинурии. У этой группы больных каких-либо основных системных заболеваний не наблюдается.

Аутоиммунные гемолитические анемии, связанные с «Холодовыми» антителами

Эритроцитарные антитела, которые становятся более активными при низкой температуре тела, получили название «Холодовых» антител. Эти антитела относятся к классу IgM, для проявления их активности необходимо присутствие комплемента, IgM активируют комплемент в конечностях (кисти, стопы), где температура ниже, чем в других частях тела; каскад реакций комплемента прерывается, когда эритроциты перемещаются в более теплые зоны организма. У 95 % здоровых людей обнаруживаются естественные холодовые агглютинины в низких титрах (1:1, 1:8, 1:64).

Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами

Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами - самая частая форма у взрослых и детей, хотя у последних, по некоторым данным, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия встречается не менее часто, но реже диагностируется. У детей аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами чаще всего носит характер идиопатической, иммунодефицитные синдромы и СКВ - самые частые причины вторичной аутоиммунной гемолитической анемии. У взрослых эта форма аутоиммунной гемолитической анемии часто сопутствует другим аутоиммунным синдромам, ХЛЛ и лимфомам.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами (cold agglutinin disease) у детей встречаются гораздо реже других форм. У взрослых это заболевание обнаруживают нередко: эта форма либо вторична по отношению к лимфопролиферативным синдромам, гепатиту С, инфекционному мононуклеозу, либо идиопатическая. При идиопатической форме анемии, однако, также показано присутствие клональной экспансии популяции морфологически нормальных лимфоцитов, продуцирующих моноклональный IgM.

У детей старше 1 года приобретенные гемолитические анемии могут быть иммунопатологическими, аутоиммунного или гетероиммунного порядка.

У детей старшего возраста и взрослых она часто возникает в результате срыва иммунологической толерантности к антигену в результате различных хронических заболеваний (лимфолейкоза, неспецифического язвенного колита и других заболеваний).

Часто это симптоматическая форма.

Антитела могут повреждать эритроциты периферической крови или костного мозга.

В связи с различными типами антител аутоиммунные гемолитические анемии подразделяются на:

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) с неполными холодовыми агглютининами;

АИГА с полными холодовыми агглютининами;

АИГА с тепловыми гемолизинами;

АИГАсдвухфазными гемолизинами.

Холодовые агглютинины (полные и неполные) вызывают агглютинацию эритроцитов в организме (пробирке) при понижении температуры.

В этих случаях происходит склеивание эритроцитов, повреждение их мембран. Неполные антитела фиксируются на эритроцитах, вызывая их склеивание.

Костный мозг при аутоиммунной гемолитической анемии находится в стадии раздражения костного ростка с высоким мегакориоцитозом, часто встречается ретикулоцитоз.

При этом в ходе исследования сыворотки крови определяется увеличение содержания гамма- глобулинов, кроме гипербилирубинемии морфологически эритроциты не меняются, уровень ретикулоцитов высок, могут определяться эритрокариоциты. В мазках крови отмечаются эритроциты с «изъеденными» краями.

Основные клинические симптомы

Сводятся к появлению признаков анемического синдрома. В случае фонического течения заболевания наряду с анемией имеет место незначительно выраженная желтуха. При возникновении гемолиза в других случаях анемия и желтуха быстро нарастают, что часто сопровождается повышением температуры.

Появляется увеличение селезенки.

При варианте с явлениями внутрисосудистого свертывания и аутоиммунной гемолитической анемии эритроциты, поврежденные аутоантителами, поглощаются макрофагальными клетками. При данной форме имеет место выделение темной мочи.

Аутоиммунные анемии могут встречаться в пожилом возрасте. Если это связано с возникновением холодовых агглютининов, заболевание развивается на фоне «полного здоровья»: внезапно возникают одышка, боли в области сердца, пояснице, повышается температура, появляется желтуха. В других случаях болезнь проявляется болями в животе, суставах, субфебрильной температурой.

Хроническое течение часто приобретает формы внутриклеточного гемолиза, вызванного Холодовыми агглютининами, что является следствием резкого охлаждения.

В таких случаях больные плохо переносятхолод, может развиться гангрена пальцев.

У больных часто встречаются непереносимость холода, при его воздействии происходит посинение пальцев, ушей, кончика носа, возникает боль в конечностях, увеличиваются селезенка и печень.

Диагностика

Строится на основании признаков гемолиза, постановке серологических реакций, прямой и непрямой пробы Кумбса, инкубации эритроцитов и сыворотки при различных температурных условиях.

Назначаются глюкокортикоиды. При неэффективности стероидной терапии решается вопрос о спленэктомии. В случаях заболевания аутоиммунной гемолитической анемией с полными холодовыми агглютининами наряду с кортикостероидами назначаются иммунодепрессанты (циклофосфан, метотрексат и др.). При тяжелом течении переливается кровь или «отмытые» (замороженные) эритроциты.

Иммунные гемолитические анемии - это гетерогенная группа анемий, характеризующаяся участием иммуноглобулинов (G и М) или иммунных лимфоцитов в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов или эритрокариоцитов.

Среди иммунных гемолитических анемий выделяют следующие группы:

1) аутоиммунные;

2) аллоиммунные;

3) гетероиммунные.

Аутоиммунная гемолитическая анемия характеризуется наличием антител против собственных неизмененных эритроцитов. В эту группу анемии входят гемолитические анемии, вызванные тепловыми антителами, холодовыми антителами; гемолитические анемии, вызванные двухфазными гемолизинами и неполными тепловыми агглютининами.

Гетероиммунные гемолитические анемии (лекарственные). Аутоантитела (IgG, IgМ) могут появляться при приеме некоторых лекарственных препаратов - антибиотиков, стрептомицина, индометацина, противотуберкулезных препаратов, фенацитина, хинидина и др. Механизм развития лекарственной иммуногемолитической анемии может быть различным. Препарат может вступать во взаимодействие с компонентами мембраны эритроцита и стимулировать образование лекарственных антител типа IgG. Таков механизм действия пенициллина. Лекарственный препарат может участвовать в образовании иммунного комплекса с антителом (IgМ), оседать на мембране эритроцита, активировать комплемент и вызывать гемолиз клетки. В ряде случаев лекарственное ве­щество может индуцировать образование аутоантител, таких как при тепловой аутоиммунной гемолитической анемии (IgG, IgМ). Подобный механизм обнаружен у a‑метилдопа, мебедрола, элениума.

Изоиммунные (аллоиммунные) гемолитические анемии. Развиваются у новорожденных с несовместимостью систем АВ0 и резус плода и матери (гемолитическая болезнь плода и новорожденного), а также как осложнение при переливании крови, несовместимой по системам АВ0, резус и его редким разновидностям.

Гемолитическая болезнь новорожденного. Заболевание возникает в связи с антигенным различием эритроцитов матери и ребенка, выработкой антител иммунокомпетентной системой матери, проникновением антиэритроцитарных антител (IgG) через плаценту и разрушением эритроцитов плода и новорожденного.

Различают три клинические формы заболевания: анемическую, желтушную и отечную. Патология выявляется с момента рождения ребенка или в первые часы жизни.

Клиническая картина гемолитической болезни в значительной степени определяется количеством антител, проникающих через плаценту, однако большое значение имеет степень зрелости организма новорожденного (отмечено более тяжелое течение заболевания у недоношенных детей).

Высокий титр антител обусловливает интенсивный гемолиз, эритроцитов, начинающийся еще в период внутриутробного развития и усиливающийся в момент рождения ребенка.

Картина крови. Количество эритроцитов снижается до 2–3 млн. и ниже, содержание гемоглобина в тяжелых случаях составляет 60–80 г/л. Значительно увеличено количество ретикулоцитов - 10–15 %. В периферической крови появляются эритробласты, нормоциты ЦП либо в пределах нормы, либо немного выше. Со стороны белой крови нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево.

Одним из наиболее опасных симптомов гемолитической болезни новорожденных является ядерная желтуха с симптомами поражения нервной системы - билирубиновая энцефалопатия. Нарушение билирубинового обмена усугубляется несовершенством процессов конъюгации непрямого билирубина вследствие незрелости в печени фермента уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы. Наряду с нарушением билирубинового обмена рано выявляются нарушения белковой и протромбинобразовательной функции печени, что приводит к кровоизлияниям и кровотечениям.

II. Иммунные гемолитические анемии

А. Повреждение эритроцитов проявляется гемолизом. В норме время жизни эритроцитов составляет около 120 сут. При гемолизе оно укорачивается. Причинами гемолиза могут быть как дефекты эритроцитов, так и внешние воздействия. Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть вызван как алло-, так и аутоантителами. Среди других причин гемолиза, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике иммунных гемолитических анемий, следует отметить: 1) врожденные дефекты мембраны эритроцитов; 2) механическое повреждение эритроцитов, например при микроангиопатии; 3) инфекцию; 4) врожденную недостаточность ферментов эритроцитов; 5) спленомегалию; 6) гемоглобинопатии. Различают внесосудистый и внутрисосудистый иммунный гемолиз. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги, внутрисосудистого - антитела. Макрофаги несут рецепторы к Fc-фрагменту IgG 1 и IgG 3 , поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов - отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG, и C3b. Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами (обычно Rh, реже MNSs) при 37°C. Эффекторами внутрисосудистого гемолиза в большинстве случаев являются IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM, находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3) на поверхности эритроцитов. Формирование мембраноатакующего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°C. В редких случаях внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG. Сравнительная характеристика вне- и внутрисосудистого иммунного гемолиза приведена в табл. 16.1. Выработка аутоантител к эритроцитам может быть обусловлена следующими причинами.

1. Фиксация гаптена, например лекарственного средства, или высокомолекулярных антигенов, например бактериальных, на поверхности эритроцитов.

2. Нарушение функции T-супрессоров.

3. Изменение структуры эритроцитарных антигенов.

4. Перекрестные реакции между бактериальными и эритроцитарными антигенами.

5. Нарушение функции B-лимфоцитов, обычно при гемобластозах и коллагенозах.

Б. Тяжелые трансфузионные реакции. Эти реакции возникают при переливании эритроцитарной массы, несовместимой по системе AB0. Тяжелые трансфузионные реакции обусловлены антителами класса IgM к эритроцитарным антигенам A и B. Взаимодействие антител с эритроцитами вызывает активацию комплемента и внутрисосудистый гемолиз, который сопровождается выходом в плазму свободного гемоглобина, образованием метгемальбумина (коричневого пигмента) и гемоглобинурией.

1. Клиническая картина. Сразу после переливания несовместимой эритроцитарной массы возникают лихорадка, озноб, боль в спине и груди. Эти симптомы могут возникнуть при переливании даже небольшого количества эритроцитарной массы. Большинство тяжелых трансфузионных реакций происходит в результате ошибок, допущенных при определении группы крови. Во избежание этих ошибок необходимо тщательно маркировать флаконы с донорской кровью и определять группу крови донора и реципиента. В тяжелых случаях развиваются ОПН, ДВС-синдром и шок. Прогноз зависит от титра антител к эритроцитарным антигенам A и B в сыворотке реципиента и объема перелитой эритроцитарной массы.

Лечение

а. При появлении признаков трансфузионной реакции переливание эритроцитарной массы немедленно прекращают.

б. Отбирают пробы эритроцитарной массы и крови реципиента для микроскопии и посева.

в. Флакон с эритроцитарной массой не выбрасывают. Его отправляют в центр переливания крови вместе с пробой крови реципиента для проведения прямой пробы Кумбса, повторного определения антигенов систем AB0 и Rh и индивидуальной совместимости.

г. Проводят биохимическое исследование крови.

д. Начинают активную инфузионную терапию. После определения группы крови и проведения пробы на индивидуальную совместимость больному переливают другую дозу эритроцитарной массы.

е. При остром внутрисосудистом гемолизе прежде всего необходимо поддержать диурез. Для ускорения выведения гемоглобина ощелачивают мочу, для поддержания почечного кровотока и клубочковой фильтрации вводят маннитол.

ж. При подозрении на бактериальное загрязнение перелитой эритроцитарной массы немедленно начинают антимикробную терапию.

з. При крапивнице назначают дифенгидрамин в/в или в/м. При бронхоспазме, ларингоспазме или артериальной гипотонии проводят такое же лечение, как при анафилактических реакциях (см. гл. 10, п. VI и гл. 11, п. V).

В. Легкие трансфузионные реакции. Эти реакции обусловлены антителами к слабым эритроцитарным антигенам, не относящимся к системе AB0. Поскольку их обычно вызывают IgG, характерен внесосудистый гемолиз. Он развивается через 3-10 сут после переливания эритроцитарной массы. Обычно наблюдаются утомляемость, легкая одышка, анемия, микросфероцитоз, повышение уровня непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке.

1. Диагностика. Поскольку легкие трансфузионные реакции развиваются через несколько суток после переливания эритроцитарной массы, определить эритроцитарные антигены донора невозможно. Проводят непрямую пробу Кумбса для выявления антител к эритроцитарным антигенам в сыворотке больного.

2. Лечение обычно не требуется. В дальнейшем для переливания используют эритроцитарную массу, не содержащую антигены, вызвавшие трансфузионную реакцию.

Г. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внесосудистым гемолизом, может быть первичной (55%) и вторичной: при гемобластозах (20%), применении лекарственных средств (20%), коллагенозах и вирусных инфекциях (5%). Эта форма гемолитической анемии может быть очень тяжелой. Летальность первичной аутоиммунной гемолитической анемии составляет не более 4%. Прогноз при вторичной аутоиммунной гемолитической анемии зависит от основного заболевания.

1. Клиническая картина. Анемия часто развивается незаметно. В тяжелых случаях наблюдаются лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в животе, спине и груди. Возможны слабость и сонливость. Иногда развивается сердечная недостаточность. Спустя 24 ч после начала острого массивного гемолиза появляется желтуха. При физикальном исследовании можно выявить спленомегалию.

Диагностика

а. Общий анализ крови. Характерны нормохромная, нормоцитарная анемия, полихромазия, ядросодержащие предшественники эритроцитов, увеличение числа ретикулоцитов, сфероциты, иногда - фрагментированные эритроциты.

б. При исследовании мочи определяются уробилиноген и гемоглобин.

в. Диагноз ставят по результатам прямой пробы Кумбса. У 2-4% больных с клиническими проявлениями аутоиммунной гемолитической анемии прямая проба Кумбса отрицательна. Непрямая проба Кумбса положительна у 60% больных с аутоиммунной гемолитической анемией. Связи между выраженностью гемагглютинации при проведении пробы Кумбса и тяжестью гемолиза нет. Эритроциты могут быть покрыты только иммуноглобулинами (в 20-40% случаев), иммуноглобулинами и компонентами комплемента (в 30-50% случаев) и только компонентами комплемента (в 30-50% случаев). Определение типа молекул, фиксированных на поверхности эритроцитов, иногда позволяет уточнить диагноз. Так, диагноз СКВ маловероятен, если эритроциты покрыты только IgG.

г. Важно определить класс антител, фиксированных на поверхности эритроцитов. Если выявляются только IgG, они скорее всего направлены против антигенов системы Rh. Если выявляются антитела разных классов, то больной, вероятно, сенсибилизирован против нескольких эритроцитарных антигенов, что делает очень сложным подбор донора.

3. Лечение (см. табл. 16.2). При вторичной аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь лечат основное заболевание. У детей эта форма заболевания обычно вызвана вирусной инфекцией и быстро проходит. В остальных случаях анемия протекает волнообразно. Во время обострений возможно значительное снижение уровня гемоглобина и нередко требуется неотложная помощь.

а. Препарат выбора - преднизон , 1-2 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. У 70% больных ремиссия наступает после применения препарата в течение 3 нед. В тяжелых случаях преднизон назначают в дозе 4-6 мг/кг/сут внутрь в течение 3-5 сут. После улучшения состояния дозу препарата медленно, в течение 6-8 нед, снижают до поддерживающей. Поддерживающая доза преднизона составляет в среднем 10-20 мг внутрь через день.

б. Если кортикостероиды неэффективны или для поддержания ремиссии требуются высокие дозы преднизона (более 20-40 мг/сут внутрь), показана спленэктомия. Эффективность спленэктомии не зависит от того, к каким эритроцитарным антигенам направлены аутоантитела. Положительные результаты спленэктомии наблюдаются у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. После операции дозу преднизона удается снизить до 5-10 мг/сут внутрь или вообще отменить его.

в. Если спленэктомия не приводит к улучшению, назначают иммунодепрессанты: циклофосфамид, 2-3 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн, 2,0-2,5 мг/кг/сут внутрь. Эти препараты можно сочетать с кортикостероидами. При лечении циклофосфамидом регулярно определяют число лейкоцитов в крови.

г. Переливание эритроцитарной массы проводят только при остром гемолизе, сопровождающемся тяжелой анемией. Поскольку перелитые эритроциты быстро разрушаются, одновременно с переливанием эритроцитарной массы назначают кортикостероиды. Подобрать эритроцитарную массу больному с аутоиммунным гемолизом бывает сложно, особенно если ему уже неоднократно переливалась кровь, поскольку при аутоиммунной гемолитической анемии наряду с аутоантителами вырабатываются и аллоантитела. В присутствии аутоантител определить антигены, против которых направлены аллоантитела, часто бывает невозможно.

д. Фолиевая кислота . При хроническом гемолизе нередко наблюдается дефицит фолиевой кислоты, играющей важную роль в эритропоэзе. Фолиевую кислоту назначают в дозе 1 мг/сут внутрь. Если гемолиз прекратился, эта доза достаточна для восполнения дефицита фолиевой кислоты в организме.

е. Даназол вызывает улучшение у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. Механизм действия неизвестен. Средняя доза - 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Улучшение наступает через 2-24 мес после начала лечения.

ж. Для аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной внесосудистым гемолизом, характерны периодические обострения. Во время них проводят следующее лечение.

1) Повышают дозу или вновь назначают кортикостероиды. Это обычно прекращает гемолиз.

2) Переливание эритроцитарной массы проводят лишь при тяжелой анемии.

3) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 400-500 мг/кг/сут в течение 4-5 сут. Эффективность высоких доз нормального иммуноглобулина при гемолитической анемии, возможно, основана на его способности предотвращать фагоцитоз эритроцитов. Кроме того, в состав препарата могут входить антиидиотипические антитела, блокирующие антитела к эритроцитарным антигенам.

4) Проводят плазмаферез. Его эффективность при аутоиммунной гемолитической анемии объясняют удалением аутоантител из плазмы. Однако не исключено, что плазмаферез обладает иммуномодулирующим действием. Процедуры проводят через день. Удаленную плазму (60-80 мл/кг) замещают 5% раствором альбумина. При такой схеме лечения внесосудистый IgG постепенно переходит в плазму и удаляется. Вместо плазмафереза иногда применяют иммуносорбцию плазмы с использованием белка A (компонент клеточной стенки стафилококков), который избирательно удаляет IgG. Среди осложнений иммуносорбции следует отметить анафилактические и анафилактоидные реакции. Последние обычно возникают у больных, принимающих ингибиторы АХЭ.